Catatan Farmasi Industri #7

[Sumber Gambar: binkd.com]

Kali ini saya akan menulis catatan saya ketika berada di kelas Farmasi Industri yang membahas mengenai Bab 12 pada CPOB, yaitu kualifikasi dan validasi. Apa yang saya catat di sini adalah apa yang dijelaskan oleh dosen di kelas. 

Sebelumnya, saya ingin mengutip yang tertulis pada Per KBPOM HK.03.1.33.12.12.8195 Tahun 2012 tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Prinsip dari Bab 12: "Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan industri farmasi. CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi." 

Validasi adalah suatu cara untuk memastikan bahwa proses pembuatan mampu menghasilkan produk jadi yang memenuhi standar mutu yang ditetapkan secara konsisten. Proses yang tervalidasi adalah proses yang telah dibuktikan berfungsi sesuai yang diharapkan. Suatu dokumen kualifikasi pasti meminta data validasi baik validasi proses, validasi metode analisis, uji stabilitas, validasi kebersihan, maupun validasi software atau sistem komputer. 

Rangkaian validasi dimulai dari adanya (1) rancangan (DQ, Design Qualification), (2) kualifikasi instalasi (IQ, Installation Qualification), (3) kualifikasi operasional (OQ, Operational Qualification), (4) kualifikasi proses/produk (PQ), (5) pemantauan proses), hingga (6) revalidasi. 

Sebelum dilakukan validasi, yang paling dasar harus dilakukan adalah kalibrasi. Kalibrasi dilakukan untuk membuktikan bahwa suatu alat ukur berfungsi sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkan dan bekerja konsisten. Contoh alat ukur yang harus dikalibrasi, misalnya alat pengukur tegangan, alat pengukur waktu (stop watch), alat pengukur suhu (termometer), alat pengukur panjang (penggaris, mikrometer, jangka sorong), dan alat ukur lainnya. Oleh karena itu, dalam pelaksanaannya harus tersedia prosedur kalibrasi, kalibrator yang merujuk pada standar nasional, jadwal kalibrasi, dan dokumentasi pelaksanaan dan pencatatan hasil kalibrasi. Kalibrasi ini dapat dilakukan internal (oleh pihak pabrik sendiri) atau ke badan/institusi yang menyediakan jasa kalibrasi (eksternal). Mengenai ini, ada pula yang disebut dengan tera, peralatan yang ditera itu dikerjakan oleh badan metrologi, suatu lembaga nasional. Departemen ini mengukur semua alat ukur dalam perdagangan, peralatan yang sudah ditera akan diberi segel tera. Suatu perusahaan industri farmasi dapat meminta bebas tera, namun ada periodenya, biasanya setelah 2 tahun bebas tera, harus kembali mengikuti aturan kembali. Jadi di industri farmasi, selain ditera, harus tetap dilakukan kalibrasi. 

Sementara apa itu kualifikasi? Kualifikasi merupakan suatu pembuktian bahwa perlengkapan atau mesin yang digunakan dalam suatu proses akan selalu memberikan hasil yang memenuhi kriteria yang diinginkan secara konsisten. Tahapan kualifikasi ada 4, sebagaimana yang telah disebut sebelumnya yaitu DQ, IQ, OQ, dan PQ (Performance Qualification). Selain kualifikasi, juga perlu mengenal istilah verifikasi. Verifikasi merupakan suatu konfirmasi yang dilakukan dengan pengujian dan penetapan suatu bukti yang objektif bahwa suatu persyaratan spesifik telah dipenuhi. 

Hubungan antara validasi dan kualifikasi adalah seperti ini, suatu sistem itu harus dikualifikasi agar dapat berfungsi pada suat proses yang tervalidasi. Jadi, suatu sistem dan/atau alat harus dikualifikasi, sementara, prosesnya itu yang harus divalidasi. Sistem dan/atau alat yang harus dikualifikasi contohnya adalah HPLC, mesin tablet, kondisi ruangan yang bersih, autoklaf, oven, dan lainnya. Sementara proses yang harus divalidasi, contohnya adalah sterilisasi, proses produksi, metode analisis, prosedur pembersihan, proses pengisian aseptis, dan proses lainnya. Sementara contoh verifikasi adalah mengkonfirmasi hasil pemeriksaan atau pengujian apakah sesuai atau tidak, misalnya pemeriksaan warna, pH, kekeruhan, pemeriksaan kebocoran, dan pengujian lainnya yang disesuaikan dengan kompendial. 

Secara garis besar, keempatnya merupakan bagian dari suatu rangkaian yang dimulai dari kalibrasi (alat ukur dikalibrasi dulu, dibuktikan bahwa alat ukur tersebut bisa berfungsi sesuai dengan spesifikasinya), lalu sistem yang digunakan dikualifikasi (dibuktikan bahwa sistem tersebut dapat berfungsi nantinya saat proses, sistem itu dapat berupa peralatan, bangunan, maupun sistem penunjang lainnya), kemudian diverifikasi (hasil yang diperoleh dari suatu sistem dikonfirmasi apakah benar memenuhi persyaratan spesifik atau tidak), dan selanjutnya divalidasi keseluruhan proses yang melibatkan lebih dari satu sistem tersebut. Dengan demikian, suatu proses tidak bisa dikatakan tervalidasi apabila hasil dari suatu sistem belum terverifikasi, sistem belum terkualifikasi, apalagi alat ukur yang belum terkalibrasi. 

Pada Per KBPOM ini, dijelaskan bahwa seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara. RIV hendaklah merupakan doumen yang singkat, tepat, dan jelas. RIV hendaklah mencakup sekurang-kurangnya data berikut:

1. Kebijakan validasi;
2. Struktur organisasi kegiatan validasi;
3. Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi;
4. Format dokumen: format protokol dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan;
5. Pengendalian perubahan; dan 
6. Acuan dokumen yang digunakan. 

"RIV terpisah mungkin diperlukan untuk suatu proyek besar. Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Protokol validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan. Hendaklah dibaut laporan yang mengacu pada protokol kualifikasi dan/atau protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh, tanggapan terhadap penyimpanan yang terjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbaikan. Tiap perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam protokol hendaklah didokumentasikan dengan pertimbangan yang sesuai. Setelah kualifikasi selesai dilaksanakan, hendaklah diberikan persetujuan tertulis untuk dapat melaksanakan tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya."

Dosen menjelaskan bahwa RIV merupakan rincian kegiatan validasi dan kualifikasi yang diperuntukkan dalam kurun waktu 1 tahun. Dokumen yang dimaksud diperinci lagi, yaitu memuat:

1. Introduksi (filosofi industri secara menyeluruh dalam menangani validasi, strategi, kebijakan (policy), dan tujuan (objective) perusahaan terhadap validasi.
2. Lokasi dilaksanakannya validasi.
3. Ruang lingkup: daftar objek validasi (bangunan dan fasilitas, produk).
4. Matriks pendekatan validasi dan jadwal kegiatan secara menyeluruh termasuk prioritasi.
5. Personalia (organisasi (disertai tanggung jawab - interdisiplin berbagai departemen minimal lit bang, produksi, QC, QA, teknik/engineering, dan pengadaan), jumlah, kualifikasi dan pelatihan).
6. Pedoman validasi (proses khusus (spesifik)).
7. Parameter uji dan luas lingkup pengujian (parameter uji khusus).
8. Metode analis dan protokol pengujian.
9. Kriteria pelulusan (yang utama).
10. Format dokumentasi (protokol, lembar kerja (worksheet). laporan (report).
11. Pengendalian (perubahan, penyimpangan).
12. Persetujuan manajemen.
13. Daftar PROTAP (Prosedur tetap).
14. Dokumen rujukan. 
15. Kaji ulang dan pembaruan secara berkala (tahunan)
16. Kebutuhan revalidasi dna pengelolaan perubahan

Filosofi menyatakan kebutuhan (need) dan kebijakan (policy) perusahaan terhadap validasi. Strategi menguraikan 5W + 1H. 

Jadi RIV merupakan suatu dokumen ringkasan kegiatan apa saja yang akan dilakukan dalam satu tahun, karena pada tahun berikutnya pasti ada perubahan misalnya rencana membeli mesin baru, ada perbaikan, atau perubahan lainnya. Penyusunan RIV ini tentunya tidak boleh ada satu pun data yang terlewat. RIV sangat berguna bagi industri farmasi dalam hal efisiensi waktu. Misalnya, suatu tablet dipasarkan. Namun karena suatu hal, tablet yang telah dipasarkan tersebut harus ditarik kembali. Tentunya supaya tidak buang-buang waktu, harus segera diperbaik dan bisa dilanuching kembali produknya. Namun, karena lamanya mengurus perbaikan (300 hari kerja (hampir 1 tahun) dibutuhkan untuk diurus di BPOM + 2 bulan kalibrasi + 4 bulan untuk validasi + 2 bulan produksi = hampir 2 tahun), maka baru bisa dilaunching kembali, 2 tahun lagi. Tentu ini tidak efisien dari segi waktu. Dengan adanya RIV, salah satu yang direncanakan adalah bagaimana caranya mengatasi suatu risiko yang muncul, jadi dengan adanya RIV, apabila kasus semacam ini muncul, dapat lebih sigap dan sudah ada rencana supaya waktu yang dibutuhkan juga efisien, sehingga tablet dapat tetap dilaunching tepat waktu. 

Sebelumnya telah disebutkan bahwa dalam RIV dibutuhkan protokol dan laporan. Protokol dan laporan ini mencakup baik kalibrasi, kualifikasi, verifikasi, maupun validasi. Setelah ini, saya ingin membahasan mengenai kualifasi. Pada catatan sebelumnya, secara singkat, pernah ada catatan penjelasan ini, yaitu: 

"Peralatan produksi harus dikualifikasi, artinya sebelum produk divalidasi, peralatan dinilai dulu apakah telah memenuhi persyaratan  dan bekerja sesuai peruntukkannya atau belum. Kualifikasi harus mencakup IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification), dan PQ (Performance Qualification). Jadi pada CPOB, saat peralatan diterima, dilakukan IQ, diperiksa bagian-bagian mesinnya lengkap atau tidak, lalu dlakukan OQ, yaitu diperiksa indikatornya nyala atau tidak, dan terakhir PQ, misalnya peralatannya itu mesin tablet, diperiksa apakan benar bisa dibuat untuk membuat tablet."

"Meskipun demikian, sebelum dibeli, peralatan harus dilakukan kualifikasi URS (User Requirement) dan DQ (Design Qualification) dulu. URS itu terkait dengan uraian apa saja spesifikasi dari peralatan yang akan digunakan. DQ terkait dengan pertanyaan apakah peralatannya mudah dibersihkan, apakah mudah dikalibrasi, dimensinya seperti apa maunya, lalu ruangan yang diperlukan untuk meletakkan peralatan tersebut sebesar apa. DQ juga mencari terkait dengan informasi harga."

Sementara, apa yang dicantumkan pada Per KBPOM mengenai kualifikasi ini adalah seperti pada di bawah ini. Sebelumnya, BPOM menggunakan istilah Kualifikasi Desain (KD) untuk DQ, Kualifikasi Instalasi (KI) untuk IQ, Kualifikasi Operasional (KO) untuk OQ, dan Kualifikasi Kinerja (KK) untuk PQ.

"Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. Desain hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan. Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi. KI hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut: (a) instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrumentasi hendaklah sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain, (b) pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok, (c) ketentuan dan persyaratan kalibrasi, dan (d) verifikasi bahan konstruksi."

"KO hendaklah dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. KO hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut: (a) pengujian yang perlu dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem dan peralatan, dan (b) pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah, sering dikenal sebagai kondisi terburuk (worst case). Penyelesaiaan KO yang berhasil hendaklah mencakup finalisasi kalibrasi, prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator, dan persyaratan perawatan preventif. Setelah selesai KO maka pelulusan fasilitas, sistem dan peralatan dapat dilakukan secara formal."

"KK hendaklah dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji, dan disetujui. KK hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut: (a) pengujian dengan menggunaan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem, dan peralatan, (b) uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah. Meskipun KK diuraikan sebagai kegiatan terpisah, dalam beberapa kasus pelaksanaannya dapat disatukan dengan KO."

Sementara yang dibahas di kelas, lebih dijelaskan bahwa tahap DQ merupakan suatu tahap yang berisi proses melengkapi dan mendokumentasikan kajian rancangan/desain (design review) untuk meyakinkan bahwa seluruh aspek mutu telah dipertimbangkan dan dikaji pada tahap perancangan. Pada DQ yang perlu diperhatikan adalah kebutuhan pemakai (misalnya butuh untuk mencetak 1 juta tablet), persyaratan mutu produk, ketentuan pemerintah (apakah menghasilkan limbah atau tidak, misalnya), ketentuan CPOB (misalnya terbuat dari apa mesinnya, atau apakah mudah dibersihkan atau tidak), dan pemahaman pelaksanaan. Tahap rancangan ini sangat mempengaruhi kesehatan suatu industri. Misalnya berencana untuk mencetak sebanyak 1 juta tablet, peralatan mesin yang dibeli tentu disesuaikan dengan yang dibutuhkan, jangan membeli mesin yang terlampau sangat besar, misalnya yang berkapasitas 1 milyar tablet. Ini tentu tidak sesuai, jika begini, industrinya tidak sehat. Jadi perdaganan mesin produksi pada skala industri, tidak seperti menjual barang yang barangnya sudah ada dan pembelinya tinggal memilih, tetapi industri yang membutuhkan mesin merancang desain mesin yang diinginkannya, kemudian memesan kepada penjual mesin untuk membuatkan mesin seperti apa yang telah didesain. Jadi penjual belum punya mesinnya.

Tahap IQ merupakan suatu proses pemeriksaan instalasi untuk memastikan bahwa seluruh komponen memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan telah dipasang secara tepatt, kemudian bagaimana informasi tersebut dicatat. Pada tahap IQ, yang perlu diperhatikan adalah sesuai atau tidaknya dengan spesifikasi order atau saat pemesanaan (verifikasi pemesanan, daftar periksa komponen (checklist), sertifikat garansi), pemasangan ke dalam sistem mutu perusahaan (protap operasional dan perawatan (program perawatan berkala) dan pengendalian perubahan, serta kalibrasi), dan pemasangan fisinya yang tepat dan aman (dipasang mengikuti manual instalasi, gambar tekniknya (verifikasi), manual operasional dan perawatan, asesori pengaman, sarana penunjang yang dibutuhkan, daftar kalibrasi instrumen, daftar sertifikasi, dan inspeksi (kondisi alat/sistem).

Tahap OQ merupakan proses pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi dari sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan dan memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan pada rentang operasional dan bagaimana cara pengujiannya. Yang perlu diperhatikan pada tahap ini antara lain: (1) Apakah kinerja sesuai dengan spesifikasi? (2) Apa saja kebutuhan operasional? Apakah ada Limitasi Operasional, (3) Bagaimana Protap operasional dan bagaimana pelatihan operator? (4) Bagaimana kalibrasi dan pembersihan/perawatan?

Sementara PQ merupakan proses pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi dari sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan, memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan serta menghasilkan produk yang diinginkan secara konsisten dan berkesinambungan, dan bagaimana informasi tersebut dicatat. Hal yang perlu diperhatikan pada PQ antara lain fasilitas, lingkungan, sarana penunjang. peralatan mesin, personalia, dan SOP kondisi operasional.

Terakhir dibahas mengenai validasi proses, yang terdiri dari validasi prospektif, validasi konkuren. dan validasi retrospektif. Di bawah ini adalah kutipan yang membahas mengenai ini yang ada pada Per KBPOM.

"Validasi Proses secara umum. Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam bab ini berlaku untuk pembuatan sediaan obat, yang mencakup validasi proses baru (initial validation), validasi bila terjadi perubahan proses, dan validasi ulang. Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrsopektif)."

"Fasilitas, sistem, dan peralatan yang digunakan hendaklah telah terkualifikasi dan metode analisis hendaklah divalidasi. Personil yang melakukan validasi hendqklah mendapat pelatihan yang sesuai. Fasilitas, sistem, peralatan, dan proses hendaklah dievaluasi secara berkala untuk verifikasi bahwa fasilitas, sistem, peralatan, dan proses tersebut masih bekerja dengan baik."

"Validasi prospektif hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:"

1. Uraian singkat suatu proses.
2. Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi.
3. Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau, dan pencatat serta status kalibrasinya.
4. Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan.
5. Daftar metode analisis yang seharusnya.
6. Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan.
7. Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan validasi metode analisisnya, bila diperlukan.
8. Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi).
9. Metode pencatatan dan evaluasi hasil.
10. Fungsi dan tanggung jawab, dan 
11. Jadwal yang diusulkan.

"Dengan menggunakan prosedur (termasuk komponen spesifik) yang telah ditetapkan, bets berurutan dapat diproduksi dalam kondisi rutin. Secara teoritis, jumlah proses produksi dan pengamatan yang dilakukan sudah cukup menggambarkan variasi dan menetapkan tren sehingga dapat memberikan data yang cukup untuk keperluan evaluasi. Secara umum, 3 bets berurutan yang memenuhi parameter yang disetujui dapat diterima telah memenuhi persyaratan validasi proses. Ukuran bets yang digunakan dalam proses validasi hendaklah sama dengan ukuran bets produksi yang direncanakan. Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi ketentuan CPOB, hasil validasi pembuatannya hendaklah memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar."

"Validasi konkuren: Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi, didokumentasikan, dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi prospektif."

"Validasi retrospektif: validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan, namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan. Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil kesimpulan dan memberikan rekomendasi. Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada Catatan Pengolahan Bets, dan Catatan Pengemasan Bets, rekaman pengawasan proses, buku log perawatan alat, catatan penggantian personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji stabilitas."

"Bets yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah mewakili seluruh bets yang dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang tidak memenuhi spesifikasi, dan hendaklah dalam jumlah yang cukup untuk menunjukkan konsistensi proses. Pengujian tambahan sampel pertinggal mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah atau jenis data yang dibutuhkan untuk melakukan proses validasi retrospektif. Pada umumnya, validasi retrospektif memerlukan data dari 10 sampai 30 bets berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah bets yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi."

Kemudian yang dijelaskan di kelas, menekankan pada bahwa validasi proses dilakukan terhadap minimum 3 bets secara berturut-turut (yang dinyatakan berhasil) sebelum bets produk diedarkan. Mengapa harus 3 bets berturut-turut? Karena apabila hanya 1 bets maka disebut luck (keberuntungan), kalau 2 bets disebut coincidence (kebetulan), sementara kalau 3 bets baru disebut confirmed and validated (terkonfirmasi dan tervalidasi).

Berdasarkan penjelasan pada Per KBPOM di atas maka dapat disimpulkan bahwa validasi prospektif dilakukan dan selesai sebelum produk diedarkan dan berlaku untuk (1) produk baru dan (2) produk yang mengalami modifikasi pada proses produksinya di mana perubabahannya dapat berdampak pada karakteristik produk tersebut. Validasi konkuren berlaku untuk (1) validasi yang dilakukan terhadap produk yang diproduksi secara rutin dan sudah diedarkan dan (2) produk yang diproduksi sekali-kali (Orphan Drugs). Sementara validasi retrospektif merupakan validasi terhadap suatu proses untuk produk yang telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi, pengujian, dan pengendalian bets, dengan tren analisis terhadap 10-30 bets dan CPK (Capacity Process Index) minimal 1,33 (mengenai Cpk akan dibahas pada catatan yang lain). 

Sebelumnya telah dijelaskan bahwa diperlukan revalidasi. Tujuan revalidasi adlaah untuk memelihara status validasi. Revalidasi ada 2 macam, yaitu (1) revalidasi periodik (dilakukan berdasarkan tren terhadap data bets-bets dalam Annual Product Review atau Retrospective Validation) dan (2) revalidasi karena perubahan (dapat berupa perubahan zat aktif atau bahan awal, perubahan parameter proses, perubahan peralatan atau fasilitas prasarana, perubahan ukuran bets, dan lainnya).

Demikianlah yang dapat saya sampaikan. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat dan terima kasih sudah berkunjung :D