Catatan Farmasi Industri #7

[Sumber Gambar: binkd.com]

Kali ini saya akan menulis catatan saya ketika berada di kelas Farmasi Industri yang membahas mengenai Bab 12 pada CPOB, yaitu kualifikasi dan validasi. Apa yang saya catat di sini adalah apa yang dijelaskan oleh dosen di kelas. 

Sebelumnya, saya ingin mengutip yang tertulis pada Per KBPOM HK.03.1.33.12.12.8195 Tahun 2012 tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Prinsip dari Bab 12: "Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan validasi yang dilakukan industri farmasi. CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi." 

Validasi adalah suatu cara untuk memastikan bahwa proses pembuatan mampu menghasilkan produk jadi yang memenuhi standar mutu yang ditetapkan secara konsisten. Proses yang tervalidasi adalah proses yang telah dibuktikan berfungsi sesuai yang diharapkan. Suatu dokumen kualifikasi pasti meminta data validasi baik validasi proses, validasi metode analisis, uji stabilitas, validasi kebersihan, maupun validasi software atau sistem komputer. 

Rangkaian validasi dimulai dari adanya (1) rancangan (DQ, Design Qualification), (2) kualifikasi instalasi (IQ, Installation Qualification), (3) kualifikasi operasional (OQ, Operational Qualification), (4) kualifikasi proses/produk (PQ), (5) pemantauan proses), hingga (6) revalidasi. 

Sebelum dilakukan validasi, yang paling dasar harus dilakukan adalah kalibrasi. Kalibrasi dilakukan untuk membuktikan bahwa suatu alat ukur berfungsi sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkan dan bekerja konsisten. Contoh alat ukur yang harus dikalibrasi, misalnya alat pengukur tegangan, alat pengukur waktu (stop watch), alat pengukur suhu (termometer), alat pengukur panjang (penggaris, mikrometer, jangka sorong), dan alat ukur lainnya. Oleh karena itu, dalam pelaksanaannya harus tersedia prosedur kalibrasi, kalibrator yang merujuk pada standar nasional, jadwal kalibrasi, dan dokumentasi pelaksanaan dan pencatatan hasil kalibrasi. Kalibrasi ini dapat dilakukan internal (oleh pihak pabrik sendiri) atau ke badan/institusi yang menyediakan jasa kalibrasi (eksternal). Mengenai ini, ada pula yang disebut dengan tera, peralatan yang ditera itu dikerjakan oleh badan metrologi, suatu lembaga nasional. Departemen ini mengukur semua alat ukur dalam perdagangan, peralatan yang sudah ditera akan diberi segel tera. Suatu perusahaan industri farmasi dapat meminta bebas tera, namun ada periodenya, biasanya setelah 2 tahun bebas tera, harus kembali mengikuti aturan kembali. Jadi di industri farmasi, selain ditera, harus tetap dilakukan kalibrasi. 

Sementara apa itu kualifikasi? Kualifikasi merupakan suatu pembuktian bahwa perlengkapan atau mesin yang digunakan dalam suatu proses akan selalu memberikan hasil yang memenuhi kriteria yang diinginkan secara konsisten. Tahapan kualifikasi ada 4, sebagaimana yang telah disebut sebelumnya yaitu DQ, IQ, OQ, dan PQ (Performance Qualification). Selain kualifikasi, juga perlu mengenal istilah verifikasi. Verifikasi merupakan suatu konfirmasi yang dilakukan dengan pengujian dan penetapan suatu bukti yang objektif bahwa suatu persyaratan spesifik telah dipenuhi. 

Hubungan antara validasi dan kualifikasi adalah seperti ini, suatu sistem itu harus dikualifikasi agar dapat berfungsi pada suat proses yang tervalidasi. Jadi, suatu sistem dan/atau alat harus dikualifikasi, sementara, prosesnya itu yang harus divalidasi. Sistem dan/atau alat yang harus dikualifikasi contohnya adalah HPLC, mesin tablet, kondisi ruangan yang bersih, autoklaf, oven, dan lainnya. Sementara proses yang harus divalidasi, contohnya adalah sterilisasi, proses produksi, metode analisis, prosedur pembersihan, proses pengisian aseptis, dan proses lainnya. Sementara contoh verifikasi adalah mengkonfirmasi hasil pemeriksaan atau pengujian apakah sesuai atau tidak, misalnya pemeriksaan warna, pH, kekeruhan, pemeriksaan kebocoran, dan pengujian lainnya yang disesuaikan dengan kompendial. 

Secara garis besar, keempatnya merupakan bagian dari suatu rangkaian yang dimulai dari kalibrasi (alat ukur dikalibrasi dulu, dibuktikan bahwa alat ukur tersebut bisa berfungsi sesuai dengan spesifikasinya), lalu sistem yang digunakan dikualifikasi (dibuktikan bahwa sistem tersebut dapat berfungsi nantinya saat proses, sistem itu dapat berupa peralatan, bangunan, maupun sistem penunjang lainnya), kemudian diverifikasi (hasil yang diperoleh dari suatu sistem dikonfirmasi apakah benar memenuhi persyaratan spesifik atau tidak), dan selanjutnya divalidasi keseluruhan proses yang melibatkan lebih dari satu sistem tersebut. Dengan demikian, suatu proses tidak bisa dikatakan tervalidasi apabila hasil dari suatu sistem belum terverifikasi, sistem belum terkualifikasi, apalagi alat ukur yang belum terkalibrasi. 

Pada Per KBPOM ini, dijelaskan bahwa seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara. RIV hendaklah merupakan doumen yang singkat, tepat, dan jelas. RIV hendaklah mencakup sekurang-kurangnya data berikut:

1. Kebijakan validasi;
2. Struktur organisasi kegiatan validasi;
3. Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi;
4. Format dokumen: format protokol dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan;
5. Pengendalian perubahan; dan 
6. Acuan dokumen yang digunakan. 

"RIV terpisah mungkin diperlukan untuk suatu proyek besar. Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Protokol validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan. Hendaklah dibaut laporan yang mengacu pada protokol kualifikasi dan/atau protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh, tanggapan terhadap penyimpanan yang terjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbaikan. Tiap perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam protokol hendaklah didokumentasikan dengan pertimbangan yang sesuai. Setelah kualifikasi selesai dilaksanakan, hendaklah diberikan persetujuan tertulis untuk dapat melaksanakan tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya."

Dosen menjelaskan bahwa RIV merupakan rincian kegiatan validasi dan kualifikasi yang diperuntukkan dalam kurun waktu 1 tahun. Dokumen yang dimaksud diperinci lagi, yaitu memuat:

1. Introduksi (filosofi industri secara menyeluruh dalam menangani validasi, strategi, kebijakan (policy), dan tujuan (objective) perusahaan terhadap validasi.
2. Lokasi dilaksanakannya validasi.
3. Ruang lingkup: daftar objek validasi (bangunan dan fasilitas, produk).
4. Matriks pendekatan validasi dan jadwal kegiatan secara menyeluruh termasuk prioritasi.
5. Personalia (organisasi (disertai tanggung jawab - interdisiplin berbagai departemen minimal lit bang, produksi, QC, QA, teknik/engineering, dan pengadaan), jumlah, kualifikasi dan pelatihan).
6. Pedoman validasi (proses khusus (spesifik)).
7. Parameter uji dan luas lingkup pengujian (parameter uji khusus).
8. Metode analis dan protokol pengujian.
9. Kriteria pelulusan (yang utama).
10. Format dokumentasi (protokol, lembar kerja (worksheet). laporan (report).
11. Pengendalian (perubahan, penyimpangan).
12. Persetujuan manajemen.
13. Daftar PROTAP (Prosedur tetap).
14. Dokumen rujukan. 
15. Kaji ulang dan pembaruan secara berkala (tahunan)
16. Kebutuhan revalidasi dna pengelolaan perubahan

Filosofi menyatakan kebutuhan (need) dan kebijakan (policy) perusahaan terhadap validasi. Strategi menguraikan 5W + 1H. 

Jadi RIV merupakan suatu dokumen ringkasan kegiatan apa saja yang akan dilakukan dalam satu tahun, karena pada tahun berikutnya pasti ada perubahan misalnya rencana membeli mesin baru, ada perbaikan, atau perubahan lainnya. Penyusunan RIV ini tentunya tidak boleh ada satu pun data yang terlewat. RIV sangat berguna bagi industri farmasi dalam hal efisiensi waktu. Misalnya, suatu tablet dipasarkan. Namun karena suatu hal, tablet yang telah dipasarkan tersebut harus ditarik kembali. Tentunya supaya tidak buang-buang waktu, harus segera diperbaik dan bisa dilanuching kembali produknya. Namun, karena lamanya mengurus perbaikan (300 hari kerja (hampir 1 tahun) dibutuhkan untuk diurus di BPOM + 2 bulan kalibrasi + 4 bulan untuk validasi + 2 bulan produksi = hampir 2 tahun), maka baru bisa dilaunching kembali, 2 tahun lagi. Tentu ini tidak efisien dari segi waktu. Dengan adanya RIV, salah satu yang direncanakan adalah bagaimana caranya mengatasi suatu risiko yang muncul, jadi dengan adanya RIV, apabila kasus semacam ini muncul, dapat lebih sigap dan sudah ada rencana supaya waktu yang dibutuhkan juga efisien, sehingga tablet dapat tetap dilaunching tepat waktu. 

Sebelumnya telah disebutkan bahwa dalam RIV dibutuhkan protokol dan laporan. Protokol dan laporan ini mencakup baik kalibrasi, kualifikasi, verifikasi, maupun validasi. Setelah ini, saya ingin membahasan mengenai kualifasi. Pada catatan sebelumnya, secara singkat, pernah ada catatan penjelasan ini, yaitu: 

"Peralatan produksi harus dikualifikasi, artinya sebelum produk divalidasi, peralatan dinilai dulu apakah telah memenuhi persyaratan  dan bekerja sesuai peruntukkannya atau belum. Kualifikasi harus mencakup IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification), dan PQ (Performance Qualification). Jadi pada CPOB, saat peralatan diterima, dilakukan IQ, diperiksa bagian-bagian mesinnya lengkap atau tidak, lalu dlakukan OQ, yaitu diperiksa indikatornya nyala atau tidak, dan terakhir PQ, misalnya peralatannya itu mesin tablet, diperiksa apakan benar bisa dibuat untuk membuat tablet."

"Meskipun demikian, sebelum dibeli, peralatan harus dilakukan kualifikasi URS (User Requirement) dan DQ (Design Qualification) dulu. URS itu terkait dengan uraian apa saja spesifikasi dari peralatan yang akan digunakan. DQ terkait dengan pertanyaan apakah peralatannya mudah dibersihkan, apakah mudah dikalibrasi, dimensinya seperti apa maunya, lalu ruangan yang diperlukan untuk meletakkan peralatan tersebut sebesar apa. DQ juga mencari terkait dengan informasi harga."

Sementara, apa yang dicantumkan pada Per KBPOM mengenai kualifikasi ini adalah seperti pada di bawah ini. Sebelumnya, BPOM menggunakan istilah Kualifikasi Desain (KD) untuk DQ, Kualifikasi Instalasi (KI) untuk IQ, Kualifikasi Operasional (KO) untuk OQ, dan Kualifikasi Kinerja (KK) untuk PQ.

"Kualifikasi Desain (KD) adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. Desain hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan. Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi. KI hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut: (a) instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrumentasi hendaklah sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain, (b) pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok, (c) ketentuan dan persyaratan kalibrasi, dan (d) verifikasi bahan konstruksi."

"KO hendaklah dilakukan setelah KI selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. KO hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut: (a) pengujian yang perlu dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem dan peralatan, dan (b) pengujian yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah, sering dikenal sebagai kondisi terburuk (worst case). Penyelesaiaan KO yang berhasil hendaklah mencakup finalisasi kalibrasi, prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator, dan persyaratan perawatan preventif. Setelah selesai KO maka pelulusan fasilitas, sistem dan peralatan dapat dilakukan secara formal."

"KK hendaklah dilakukan setelah KI dan KO selesai dilaksanakan, dikaji, dan disetujui. KK hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut: (a) pengujian dengan menggunaan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem, dan peralatan, (b) uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah. Meskipun KK diuraikan sebagai kegiatan terpisah, dalam beberapa kasus pelaksanaannya dapat disatukan dengan KO."

Sementara yang dibahas di kelas, lebih dijelaskan bahwa tahap DQ merupakan suatu tahap yang berisi proses melengkapi dan mendokumentasikan kajian rancangan/desain (design review) untuk meyakinkan bahwa seluruh aspek mutu telah dipertimbangkan dan dikaji pada tahap perancangan. Pada DQ yang perlu diperhatikan adalah kebutuhan pemakai (misalnya butuh untuk mencetak 1 juta tablet), persyaratan mutu produk, ketentuan pemerintah (apakah menghasilkan limbah atau tidak, misalnya), ketentuan CPOB (misalnya terbuat dari apa mesinnya, atau apakah mudah dibersihkan atau tidak), dan pemahaman pelaksanaan. Tahap rancangan ini sangat mempengaruhi kesehatan suatu industri. Misalnya berencana untuk mencetak sebanyak 1 juta tablet, peralatan mesin yang dibeli tentu disesuaikan dengan yang dibutuhkan, jangan membeli mesin yang terlampau sangat besar, misalnya yang berkapasitas 1 milyar tablet. Ini tentu tidak sesuai, jika begini, industrinya tidak sehat. Jadi perdaganan mesin produksi pada skala industri, tidak seperti menjual barang yang barangnya sudah ada dan pembelinya tinggal memilih, tetapi industri yang membutuhkan mesin merancang desain mesin yang diinginkannya, kemudian memesan kepada penjual mesin untuk membuatkan mesin seperti apa yang telah didesain. Jadi penjual belum punya mesinnya.

Tahap IQ merupakan suatu proses pemeriksaan instalasi untuk memastikan bahwa seluruh komponen memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan telah dipasang secara tepatt, kemudian bagaimana informasi tersebut dicatat. Pada tahap IQ, yang perlu diperhatikan adalah sesuai atau tidaknya dengan spesifikasi order atau saat pemesanaan (verifikasi pemesanan, daftar periksa komponen (checklist), sertifikat garansi), pemasangan ke dalam sistem mutu perusahaan (protap operasional dan perawatan (program perawatan berkala) dan pengendalian perubahan, serta kalibrasi), dan pemasangan fisinya yang tepat dan aman (dipasang mengikuti manual instalasi, gambar tekniknya (verifikasi), manual operasional dan perawatan, asesori pengaman, sarana penunjang yang dibutuhkan, daftar kalibrasi instrumen, daftar sertifikasi, dan inspeksi (kondisi alat/sistem).

Tahap OQ merupakan proses pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi dari sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan dan memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan pada rentang operasional dan bagaimana cara pengujiannya. Yang perlu diperhatikan pada tahap ini antara lain: (1) Apakah kinerja sesuai dengan spesifikasi? (2) Apa saja kebutuhan operasional? Apakah ada Limitasi Operasional, (3) Bagaimana Protap operasional dan bagaimana pelatihan operator? (4) Bagaimana kalibrasi dan pembersihan/perawatan?

Sementara PQ merupakan proses pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi dari sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan, memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan serta menghasilkan produk yang diinginkan secara konsisten dan berkesinambungan, dan bagaimana informasi tersebut dicatat. Hal yang perlu diperhatikan pada PQ antara lain fasilitas, lingkungan, sarana penunjang. peralatan mesin, personalia, dan SOP kondisi operasional.

Terakhir dibahas mengenai validasi proses, yang terdiri dari validasi prospektif, validasi konkuren. dan validasi retrospektif. Di bawah ini adalah kutipan yang membahas mengenai ini yang ada pada Per KBPOM.

"Validasi Proses secara umum. Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam bab ini berlaku untuk pembuatan sediaan obat, yang mencakup validasi proses baru (initial validation), validasi bila terjadi perubahan proses, dan validasi ulang. Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrsopektif)."

"Fasilitas, sistem, dan peralatan yang digunakan hendaklah telah terkualifikasi dan metode analisis hendaklah divalidasi. Personil yang melakukan validasi hendqklah mendapat pelatihan yang sesuai. Fasilitas, sistem, peralatan, dan proses hendaklah dievaluasi secara berkala untuk verifikasi bahwa fasilitas, sistem, peralatan, dan proses tersebut masih bekerja dengan baik."

"Validasi prospektif hendaklah mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:"

1. Uraian singkat suatu proses.
2. Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi.
3. Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau, dan pencatat serta status kalibrasinya.
4. Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan.
5. Daftar metode analisis yang seharusnya.
6. Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan.
7. Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan validasi metode analisisnya, bila diperlukan.
8. Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi).
9. Metode pencatatan dan evaluasi hasil.
10. Fungsi dan tanggung jawab, dan 
11. Jadwal yang diusulkan.

"Dengan menggunakan prosedur (termasuk komponen spesifik) yang telah ditetapkan, bets berurutan dapat diproduksi dalam kondisi rutin. Secara teoritis, jumlah proses produksi dan pengamatan yang dilakukan sudah cukup menggambarkan variasi dan menetapkan tren sehingga dapat memberikan data yang cukup untuk keperluan evaluasi. Secara umum, 3 bets berurutan yang memenuhi parameter yang disetujui dapat diterima telah memenuhi persyaratan validasi proses. Ukuran bets yang digunakan dalam proses validasi hendaklah sama dengan ukuran bets produksi yang direncanakan. Jika bets validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi ketentuan CPOB, hasil validasi pembuatannya hendaklah memenuhi spesifikasi dan sesuai izin edar."

"Validasi konkuren: Dalam kondisi khusus, dimungkinkan tidak menyelesaikan program validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren harus dijustifikasi, didokumentasikan, dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Persyaratan dokumentasi untuk validasi konkuren sama seperti validasi prospektif."

"Validasi retrospektif: validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan, namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan. Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil kesimpulan dan memberikan rekomendasi. Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada Catatan Pengolahan Bets, dan Catatan Pengemasan Bets, rekaman pengawasan proses, buku log perawatan alat, catatan penggantian personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji stabilitas."

"Bets yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah mewakili seluruh bets yang dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang tidak memenuhi spesifikasi, dan hendaklah dalam jumlah yang cukup untuk menunjukkan konsistensi proses. Pengujian tambahan sampel pertinggal mungkin perlu untuk mendapatkan jumlah atau jenis data yang dibutuhkan untuk melakukan proses validasi retrospektif. Pada umumnya, validasi retrospektif memerlukan data dari 10 sampai 30 bets berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah bets yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi."

Kemudian yang dijelaskan di kelas, menekankan pada bahwa validasi proses dilakukan terhadap minimum 3 bets secara berturut-turut (yang dinyatakan berhasil) sebelum bets produk diedarkan. Mengapa harus 3 bets berturut-turut? Karena apabila hanya 1 bets maka disebut luck (keberuntungan), kalau 2 bets disebut coincidence (kebetulan), sementara kalau 3 bets baru disebut confirmed and validated (terkonfirmasi dan tervalidasi).

Berdasarkan penjelasan pada Per KBPOM di atas maka dapat disimpulkan bahwa validasi prospektif dilakukan dan selesai sebelum produk diedarkan dan berlaku untuk (1) produk baru dan (2) produk yang mengalami modifikasi pada proses produksinya di mana perubabahannya dapat berdampak pada karakteristik produk tersebut. Validasi konkuren berlaku untuk (1) validasi yang dilakukan terhadap produk yang diproduksi secara rutin dan sudah diedarkan dan (2) produk yang diproduksi sekali-kali (Orphan Drugs). Sementara validasi retrospektif merupakan validasi terhadap suatu proses untuk produk yang telah dipasarkan berdasarkan akumulasi data produksi, pengujian, dan pengendalian bets, dengan tren analisis terhadap 10-30 bets dan CPK (Capacity Process Index) minimal 1,33 (mengenai Cpk akan dibahas pada catatan yang lain). 

Sebelumnya telah dijelaskan bahwa diperlukan revalidasi. Tujuan revalidasi adlaah untuk memelihara status validasi. Revalidasi ada 2 macam, yaitu (1) revalidasi periodik (dilakukan berdasarkan tren terhadap data bets-bets dalam Annual Product Review atau Retrospective Validation) dan (2) revalidasi karena perubahan (dapat berupa perubahan zat aktif atau bahan awal, perubahan parameter proses, perubahan peralatan atau fasilitas prasarana, perubahan ukuran bets, dan lainnya).

Demikianlah yang dapat saya sampaikan. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat dan terima kasih sudah berkunjung :D

Iseng: Diagnosis Mental Ala Vonvon

"Pasien memiliki karakter yang sangat disukai tapi memiliki masalah romantisme yang sangat parah. Membutuhkan pelatihan khusus."

Entah ini aplikasi tahu dari mana karakteristik mental saya. Kira-kira 80% mirip sih. Ya, jangan percaya begitu saja, berhubung ini alat uji cuma butuh nama lengkap, tanggal lahir, dan tanggal uji, maka jelas di luar saya, ada banyak juga orang iseng seperti saya yang hasil diagnosis mentalnya persis sama nilainya. Di luar soal reliabilitas dan validitas 'alat uji' ini. Menarik untuk membahasnya.

Soal semangat, saya diajarkan untuk selalu semangat sejak SMA, oleh teman-teman di sekitar saya. Bisa dikatakan hampir seluruh teman-teman saya tidak pernah lupa untuk saling menyemangati teman lainnya yang disapa, termasuk jika menyapa saya. Energi positifnya begitu terasa bagi saya, saya menjadi bersemangat, sehingga saya sadar bahwa saya pun harus menyalurkan energi positif ini kepada teman saya yang lainnya. Begitu pun selepas SMA, semangat yang saya peroleh sejak SMA masih ada bahkan terus tumbuh dan selalu siap untuk saya salurkan kepada orang lain. Menyemangati orang lain tidak ada ruginya bahkan membuat saya makin bersemangat. Terima kasih teman-teman SMA, kalian mengajarkan budaya positif yang begitu berharga bagi saya. 

Mengenai kesetiaan, mungkin ini berkaitan dengan MBTI saya yang introvert. Sifat introvert ini bisa jadi diturunkan, ayah saya dan kakak-kakak saya juga introvert. Bagi seorang introvert, mengenal orang baru bukanlah hal yang mudah, tetapi sekalinya kenal dan nyaman, untuk menjadi setia bukanlah hal yang perlu dipikir dua kali. Orang introvert seperti saya, akan dengan mudah setia bahkan tanpa diminta. Tetapi tolong, jangan mempermainkan kesetiaan orang macam saya. Saya akan sangat sedih dan sulit melupakannya. Sulit bagi saya untuk memperoleh teman dekat dan semacamnya. Ibarat membuat istana pasir sampai begitu cantik, datang ombak, hancurlah seketika dan butuh perjuangan lagi untuk membuatnya. Terima kasih untuk kalian yang memang tulus dekat dengan saya. 

Soal kontrol atas emosi. Hmmm, entahlah. Saya masih belum mengerti apa yang dimaksud dengan kontrol atas emosi. Apakah orang yang tidak mudah marah? Apakah orang yang selalu sabar? Apakah itu saya? Saya hanya individu yang sedang belajar untuk mengontrol emosi. Sekali dua kali dalam pembelajaran ini seringkali dilanggar, seringkali saya tidak mampu menahan emosi kemudian sadar, hal itu tidak baik dan berusaha ke depannya tidak lagi seperti itu. Mohon maafkan saya kalau saya pernah tidak dapat mengontrol emosi apalagi sampai melukai perasaan seseorang. Namanya manusia, pasti pernah salah. Saya masih belajar, mohon bantuannya. 

Tapi ini bukan berarti saya pemarah, setiap orang pasti pernah marah karena suatu hal. Saya tahu saya benci pemarah sehingga saya menanamkan pada diri saya sendiri untuk tidak boleh mudah menjadi pemarah. Jika saya tidak ingin dimarahi maka saya tidak boleh memarahi orang lain yang artinya saya harus bisa mengontrol emosi saya. Berbicara mengenai hal ini, saya belajar dari sisi mana saja, misalnya saat berada dalam kemacetan yang bisa dikatakan hampir semua orang yang berada pada kondisi itu berpotensi untuk marah. Saya berusaha untuk tidak pernah mengklakson motor saya sebagaimana saya belajar dari pengendara lain yang dengan sabar menunggu dan cukup memahami kondisi sehingga merasa tidak perlu mengklakson. Namun, tetap saja masih ada satu dua pengendara yang tidak bersabar.  Suara klaksonnya membuat polusi suara. Saya juga benci keributan, sama juga jika saya tidak suka dengan keributan maka saya tidak boleh membuat keributan dengan cara menahan diri untuk tidak mengklakson. Ya pada akhirnya, yang lebih bisa menilai apakah saya dapat mengontrol emosi dengan baik atau tidak, adalah orang lain di sekitar saya, bukan saya. 

Konsentrasi 93%. Jelas ini dibutuhkan untuk setiap pelajar, saya pelajar, dan seluruh pelajar di mana pun saya rasa memiliki konsentrasi yang baik. Tanpa konsentrasi, pelajar tidak akan pernah naik tingkat. Tidak hanya pelajar, seorang gamer pun harus berkonsentrasi untuk bisa memenangkan permainannya. Intinya, tiap orang di dunia pasti berkonsentrasi pada satu hal untuk mencapai tujuan tertentu. Mungkin yang membedakannya adalah seberapa banyak seseorang itu menghabiskan waktunya dalam kehidupannya untuk berkonsentrasi. Ketika seseorang berkonsentrasi artinya seseorang itu serius terhadap sesuatu. Entah kehidupan saya yang begitu kaku atau bagaimana, first impression orang baru terhadap saya, bahwa saya adalah orang yang serius. Sesungguhnya ini menjadi salah satu kelemahan saya. Saya tidak bisa membedakan kapan saya boleh tidak serius, saya khawatir ketika tidak serius malah akan menjadi masalah, sehingga terkadang keseriusan saya terbawa ketika berkomunikasi. Tapi kalau sudah dekat dengan saya, saya juga suka bercanda, saya senang bergembira. Ya, begitulah. Kompleks.

Kontrol atas keinginan. Dulu ketika masih anak-anak, saya paling tidak bisa ditolak keinginannya. Pokoknya bapak atau ibu harus memenuhi keinginan saya bagaimana pun caranya. Namun, ketika saya sudah beranjak lebih besar, ketika kelas 4 SD, bapak saya mengajarkan saya untuk memperjuangkan apa yang diinginkan dengan berusaha. Bapak dan ibu saya tidak lagi begitu saja memenuhinya, saya harus melaksanakan sesuatu dengan benar-benar dulu baru bisa memperolehnya. Pelajaran ini begitu berharga, hingga kini saya 'ketagihan' untuk bekerja keras agar bisa mencapai keinginan dan cita-cita saya.

Mengenai empati, 100% itu angka yang sempurna, sebagai seorang introvert, tidak mudah untuk mengekspresikan sikap empati saya terhadap orang lain. Saya tidak mudah memeluk seorang teman yang sedang sedih atau tidak mudah menyatakan rasa duka cita kepada orang lain yang sedang berduka. Saya hanya bisa diam dan berusaha melakukan hal lain di belakang yang sekiranya bisa membantunya. Ini salah satu diagnosis vonvon yang menurut saya, salah perhitungan, ehehe.

Oh, ya,

Romantisme 0%. Jahat sekali mendiagnosis bahwa saya tidak romantis sama sekali. Atau maksudnya tidak ada nilainya ya? "0" atau kosong jadinya. Benar juga sih. Tentunya yang bisa menilai romantisme adalah pasangan sendiri. Berhubung memang belum ada pasangan dan belum pernah punya pasangan *abaikan*, ya siapa juga yang bisa menilai. Biarlah nanti dia di masa depan yang menilai. 

Sampai di romantisme, berakhir pulalah esai singkat diagnosis mental saya ala vonvon. Jangan dijadikan sebagai acuan atau sumber referensi #eh. Jangan percaya kepada saya, nanti musyrik, percaya hanya pada Allah. Kalau penasaran dan iseng (ga ada kerjaan) pengen tau juga seperti apa diagnosis mental Anda ala vonvon, bisa ke sini. Terima kasih sudah berkunjung, sampai jumpaa!

Catatan Analisis Farmasi #8

[Sumber Gambar: biogenixconsulting.com]

Pada catatan ini, saya akan berupaya menjelaskan mengenai parameter-parameter apa saja yang harus dilakukan pada tiap kategori dalam validasi. Selain itu juga parameter validasi pada matriks biologi. Berdasarkan USP, kategori dibagi menjadi 4, yaitu kategori I, II, III, dan IV. 

Kategori I adalah prosedur analasis untuk pengukuran kuantitatif komponen utama dari substansi obat atau zat aktif (termasuk pengawet) dalam produk sediaan farmasi (bahan baku). Kategori II adalah prosedur analisis untuk penentuan cemaran atau senyawa yang terdegradasi dalam produk sediaan farmasi, prosedur ini meliputi penetapan kadar dan uji batas. Kategori III adalah prosedur analisis untuk penentuan karakteristik kinerja dari sediaan farmasi (seperti disolusi, pelepasan obat). Sementara kategori IV adalah uji identifikasi. Untuk tiap kategori, informasi analisis yang berbeda dibutuhkan, sebagaimana yang ada pada tabel di bawah ini. 

Ada yang menuliskan bahwa parameter Ruggedness untuk kategori I, II, dan III perlu dilakukan. Saya tidak tahu bagaimana dengan kategori IV. Definisi tiap parameter, apa saja batasnya, serta contoh cara perhitungannya telah dijelaskan di sini. 

Kali ini, yang selanjutnya akan dibahas adalah berkaitan dengan kategori II, yaitu cemaran. Pada kategori ini, beda parameter validasi yang untuk analisis kuantitatif (penetapan kadar) dan uji batas cemaran, seperti yang tampak pada tabel di atas. 

Mengenai cemaran, sebagaimana yang dipresentasikan oleh salah satu kelompok di kelas, ada macam-macam cemaran. Berdasarkan jenisnya, cemaran dibagi menjadi 3, yaitu cemaran terkait (1) sintesis bahan aktif, (2) degradasi, dan (3) formulasi. Cemaran terkait sintesis bahan aktif diklasifikasikan kembali menjadi 3 berdasarkan ICH, yaitu (1) cemaran organik, (2) cemaran anorganik, dan (3) residu pelarut.

Cemaran organik mungkin muncul dalam sintesis, purifikasi, dan penyimpanan. Jika cemaran lebih dari 0,1% maka harus diidentifikasi, jika cemaran kurang dari 0,1% biasanya tidak dianggap perlu untuk identifikasi, kecuali yang sangat poten, toksik, dan memberikan efek pada konsentrasi tersebut. Analisis cemaran organik, secara umum menggunakan metode kromatografi dengan prinsip adanya pemisahan antar senyawa. Pemisahan dapat terdeteksi apabila resolusinya baik. Untuk senyawa obat yang bersifat polar dan tidak menguap, pada umumnya menggunakan teknik KCKT fase terbalik.  

Cemaran anorganik biasanya berupa logam berat, sumber utama adalah air yang digunakan dalam proses pembuatan dan reaktor yang digunakan. Dapat dihindari dengan penggunaan air demineralisasi dan reaktor glass-linked. Bahan lain yang digunakan seperti karbon aktif serta sisa fiber harus dimonitor penggunaannya. Analisis cemaran anorganik dapat dilakukan dengan analisis sisa abu, yaitu dilakukan dengan cara bahan dipanaskan dalam oven sampai mengarang, kemudian ditambah asam sulfat, dipanaskan kembali hingga diperoleh bobot konstan, batas residunya adalah 0,1%. Analisis juga dapat dilakukan menggunakan metode spektroskopi atom. Metode ini selektif dan sensitif untuk pengukuran logam yang biasa digunakan sebagai katalis seperti Pd, Ni, Pt, dan Rh. Selain itu, dapat pula dilakukan analisis logam berat, yang didasarkan pada pembentukkan endapan yang tidak larut ketika ion logam berat direaksikan dalam larutan asam (pH 3-4) dengan hidrogen sulfida atau tioasetamida, serta digunakan pembanding berupa larutan timbal (II) nitrat.

Analisis cemaran berupa residu pelarut pada umumnya menggunakan teknik kromatografi gas karena pada umumnya pelarutnya berupa cairan yang dapat dihilangkan dari matriks dengan cara evaporasi berhubung sifatnya yang mduah menguap sehingga merupakan sampel yang ideal untuk kromatografi gas. 

Cemaran terkait degradasi bisa terjadi karena adanya interaksi antar bahan. Degradasi umum yang biasa terjadi terkait gugus fungsi antara lain hidrolisis ester (contohnya aspirin terhidrolisis menjadi asam salisilat), pemecahan cincin fotolitik (seperti siprofloksasin), dan dekarboksilasi. Sementara cemaran terkait formulasi, misalnya pada metode pembuatan akibat adanya pengaruh panas, cahaya, perubahan pH, atau pelarut (contohnya pada autoklaf diklofenak Na menghasilkan 2-(2,6-Diklorofenil)-indolin-2-on).

Validasi metode analisis dalam matriks biologi, dapat berupa full validation, partial validation, dan cross validation. Full validation harus dilakukan untuk semua metode analisis atau bioanalisis yang baru maupun berdasarkan literatur. Parameter yang harus dipenuhi  pada validasi ini antara lain: (1) selektivitas, (2) carry-over, (3) LLOQ, (4) kurva kalibrasi, (5) akurasi, (6) presisi, (7) dilution integrity, (8) matrix effect, dan (9) stabilitas. Partial validation dilakukan jika terdapat perubahan pada suatu metode analisis/bioanalisis yang telah tervalidasi, perubahan yang dimaksud dapat termasuk perubahan laboratorium, alat atau bahan, rentang konsentrasi, matriks dan spesies, kondisi penyimpanan, dan perubahan lainnya. Sementara cross validation  merupakan perbandingan parameter-parameter validasi dari dua atau lebih metode bioanalisis dalam penelitian yang sama atau berbeda. 

Selektivitas, seperti parameter validasi pada umumnya, merupakan suatu analis metode untuk membedakan dan mengukur adanya analit komponen lain di suatu sampel. Untuk menganalisis sampel kosong dari matriks biologi yang tepat (plasma, urin, atau matriks lainnya) digunakan paling sedikit 6 sumber. Penggunaan sumber yang sedikit diperbolehkan pada kasus yan matriksnya sulit ditemukan. Setiap sampel kosong harus diuji adanya gangguan dan harus diyakinkan LLOQ-nya. Biasanya adanya gangguan diperbolehkan apabila hasil kurang dari 20% dari LLOQ untuk analit dan 5% untuk standar. Kemudian harus dilakukan penyelidikan lebih lanjut dari beberapa pengganggu yang disebabkan oleh metabolit obat, pengganggu dari degradasi bentuk produk selama penyiapan sampel, dan pengganggu dari adanya pengobatan co-administered. Jika metode dimaksudkan untuk menghitung lebih dari satu analit, maka masing-masing analit harus diuji untuk diyakinkan kalau tidak ada pengganggu.

Carry over (saya tidak tahu apa itu carry over, tapi setelah searching sepertinya terkait dengan perpindahan). Carry over harus dilakukan selama pengembangan metode. Harus dinilai dengan cara menginjek sampel kosong setelah sampel dengan konsentrasi yang tinggi atau pada saat kalibrasi standar di upper limit of quantification. Carry over di sampel kosong mengikuti standar dengan konsentrasi tinggi tidak boleh lebih dari 20% dari LLOQ dan 5% untuk standar internal. Apabila carry over tidak dapat dihindari, pengambilan sampel tidak boleh diambil secara acak. Ukuran spesifik harus ditentukan dan diuji selama validasi dan ditambah selama pengujian analisis sampel sehingga tidak mempengaruhi akurasi dan presisi. 

LLOQ merupakan batas bawah kuantifikasi, konsentrasi terendah analit dalam sampel yang dapat diukur dengan akurasi dan presisi yang dapat diterima. LLOQ dianggap menjadi standar kalibrasi terendah. Respon analit sampel paling tidak 5 kali respon dari sampel kosong. LLOQ harus disesuaikan dengan konsentrasi yang diharapkan dan untuk tujuan penelitian. Sebagai contoh, untuk studi bioekivalensi LLOQ harus tidak lebih tinggi dari 5% dari Cmax, sementara LLOQ rendah mungkin tidak diperlukan untuk studi farmakokinetik eksplorasi. 

Kurva kalibrasi merupakan respon instrumen berkaitan dengan konsentrasi analit yang harus diketahui, dan harus dievaluasi pada rentang konsentrasi tertentu. Standar kalibrasi harus disiapkan dalam matriks yang sama dengan matriks sampel penelitian yang dimaksudkan dengan spiking matriks kosong dengan konsentrasi diketahui dari analit. Harus ada satu kurva kalibrasi untuk setiap analit pada metode validasi. Minimal digunakan 6 konsentrasi berbeda sebagai tambahan selain blank sample (matriks smapel tanpa internal standar) dan zero sample (matriks sampel dengan internal standar). Persyaratan kalibrasi: 

1. Konsentrasi standar kalibrasi yang dihitung harus dalam jarak kurang lebih 15% dari nilai nominal, kecuali untuk LLOQ yang seharusnya dalam kurang lebih 20%.
2. Setidaknya 75% dari standar kalibrasi, dengan minimal 6 konsentrasi standar kalibrasi, harus memenuhi kriteria tersebut,
3. Bila dilakukan pengulangan, kriteria (dalam kurang lebih 15% atau kurang lebih 20% untuk LLOQ) juga harus dipenuhi untuk setidaknya 50% standar kalibrasi diuji per tingkat konsentrasi. 
4. Jika standar kalibrasi tidak sesuai dengan kriteria ini, sampel standar kalibrasi harus ditolak, dan kurva kalibrasi tanpa standar kalibrasi ini harus dievaluasi kembali, termasuk analisis regresi.
5. Dalam kasus pengulangan, bila hasil LLOQ ditolak maka batch harus ditolak dari validasi, mungkin sumber kegagalan ditentukan dan metode direvisi (jika perlu). Jika batch validasi berikutnya juga gagal, maka metode tersebut harus direvisi sebelum pengulangan validasi.

Akurasi menggambarkan kedekatan nilai yang diperoleh dari analisis dibandingkan dengan konsentrasi nominal dari analit (dinyatakan dalam persentase). Akurasi dapat diperoleh dengan mengadisi (spike) sampel dengan sejumlah analit yang diketahui jumlahnya (Sampel QC). sampel QC harus di adisi secara terpisah dari standar kalibrasi yaitu menggunakan larutan stok yang terpisah, kecuali jika konsentrasi dari larutan stok telah ditetapkan. Sampel QC dianalisis dari kurva kalibrasi dan dkonsentrasi yang diperoleh dibandingkan dengan nilai nominal. Akurasi harus dilaporkan sebagai persentasi dari nilai nominal. Akurasi tersebut dapat dilakukan dalam proses analisis tunggal "single run" (within run accuracy) atau run yang berbeda "different run (between run accuracy).

Keakuratan suatu metode analisis menggambarkan kedekatan hasil uji rata-rata yang diperoleh dengan metode dengan nilai aktual (konsentrasi) dari analit. Akurasi ditentukan dengan melakukan analisis ulang terhadap sampel mengandung sejumlah analit yang diketahui konsentrasinya. Akurasi harus diukur minimal 5 replikat per konsentrasi. Konsentrasi rata-rata harus berada dalam jarak 15% dari nilai nominal sampel QC, kecuali untuk LLOQ 20% dari nilai nominal. 

Jadi pada validasi metode analisis matriks biologi, akurasi ada 2 jenis:

1. Within-run accuracy. Ditentukan dengan cara menganalisis sampel secara single run dengan 4 konsentrasi level yang mencakup rentang kurva kalibrasi, yaitu LLOQ, low QC (3 x LLOQ), medium QC (50% dari kisaran kurva kalibrasi), dan high QC (75% dari konsentrasi atas dalam kurva kalibrasi) yang masing-masing level tersebut memiliki jumlah minimum yaitu sebanyak 5 sampel.
2. Between-run accuracy. Untuk between run accuracy, LLOQ, low, medium, dan high QC sampel dilakukan dari setidaknya 3 analisis yang berbeda dengan waktu analisis setidaknya 2 hari yang berbeda.

Konsentrasi rata-rata harus berada dalam jarak 15% dari nilai nominal untuk sampel QC, keuciali untuk LLOQ harus berada dalam 20% nilai nominal.

Presisi menggambarkan kedekatan hasil pengukuran individual suatu analit ketika prosedur ditetapkan berulang kali. Presisi dinyatakan dalam koefisien variasi. Uji presisi dilakukan pada LLOQ, low, medium, dan high QC secara within-run atau between-run. Boleh menggunakan run dan data yang sama dari uji akurasi. Persyaratan nilai persentase koefisien variasi (KV) pada sampel QC tidak melebihi 15%, sedangkan LLOQ tidak melebihi 20%. 

Dilution integrity merupakan parameter yang bertujuan untuk melihat bahwa pengenceran sampel dalam analisis mempengaruhi akurasi dan presisi atau tidak. Dilution integrity dilakukan dengan cara mencampurkan matriks dengan konsentrasi analit di atas konsentrasi ULOQ dan mengencerkan campuran ini dengan matriks blanko (minimal 5 kali penentuan per faktor pengenceran). Kemudian diamati akurasi dan presisi, syarat tidak melibihi 15%. Penggunaan matriks lain dapat digunakan, asalkan telah menunjukkan bahwa tidak mempengaruhi akurasi dan presisi.

Matrix effect biasanya digunakan ketika menggunakan metode spektroskopi massa, menggunakan setidaknya 6 sumber matriks blanko dari sampel individu. Untuk setiap analit dan internal standar, faktor matriks (FM) harus dihitung untuk setiap matriks, dengan menghitung rasio luas puncak dengan adanya matriks (diukur dengan menganalisi blanko matriks yang dispike setelah ekstraksi dengan analit), dengan daerah puncak yang tidak ada matriks (larutan murni dari analit). Internal standar yang ternormalisasi faktor matriks diukur dengan membagi faktor matriks pada analit oleh faktor matriks pada baku dalam.

Nilai KV dihitung dari banyaknya 6 matriks tidak lebih dari 15%. Penentuan ini harus dilakukan pada tingkat konsentrasi rendah dan tinggi (maksimal 3 kali LLOQ dan mendekati ULOQ. Jika matriks tidak dapat digunakan, harus dinilai dengan menganalisis setidaknya sebanyak 6 matriks, dispike pada tingkat konsentrasi rendah dan tinggi (maksimal 3 kali LLOQ dan mendekati ULOQ). Hasil validasi harus mencakup area puncak analit dan internal standar dan konsentrasi dihitung untuk masing-masing sampel. Keseluruhan KV tidak lebih besar dari 15%.

Stabilitas merupakan parameter yang bertujuan untuk memastikan bahwa tiap tahap selama preparasi sampel dan analisis sampel, serta kondisi penyimpanan yang digunakan tidak mempengaruhi konsentrasi analit. Stabilitas analit dievaluasi menggunakan sampel QC-L dan QC-H. Cara pembuatan QC-L adalah matriks kosong ditambahkan analit pada konsentrasi 3 x LLOQ, sementara cara pembuatan QCH adalah matriks kosong ditambahkan analit pada konsentrasi mendekati ULOQ. Cara ujinya, sampel QC dianalisis dan dibandingkan dengan kurva kalibrasi dan konsentrasi yang diperoleh dibandingkan dengan konsentrasi nominal. Syaratnya, kosentrasi rata-rata pada setiap tingkatan harus berada dalam 15% dari konsentrasi nominal.

Uji stabilitas menurut EMEA ada 4 macam, yaitu:

1. Freeze and thaw. Sampel QC disimpan dan dibekukan dalam freezer pada suhu yang diinginkan kemudian dicairkan di suhu ruang atau suhu di mana sampel tersebut akan diproses. Setelah cair seluruhnya, sampel dibekukan lagi dengan menerapkan kondisi yang sama. Pada setiap siklus, sampel harus dibekukan selama setidaknya 12 jam sebelum dicairkan. Jumlah siklus dalam stabilitas freeze-thaw harus sama atau melebihi siklus sampel penelitian.
2. Jangka panjang. Sampel QC harus disimpan dalam freezer di bawah kondisi penyimpanan yang sama dan setidaknya memiliki durasi yang sama dengan sampel penelitian. Untuk molekul kecil yang dianggap dapat menerapkan pendekatan bracketing, yaitu stabilitas kasus telah terbukti misalnya pada -70 dan -20 derajat selsius. Untuk molekul besar (seperti peptida dan protein) stabilitas harus dipelajari pada setiap suhu di mana sampel penelitian akan disimpan.
3. Jangka pendek, sampel disimpan pada suhu ruang atau suhu di mana sampel tersebut akan diproses.
4. Larutan stok, tidak diperlukan stabilitas pada setiap tingkat konsentrasi dan pendekatan bracketing dapat digunakan.

Demikian yang dapat saya sampaikan, mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat dan terima kasih sudah berkunjung :D

Catatan Analisis Farmasi #7

[Sumber Gambar: daddydoctrines.com]

Validasi metode analisis adalah suatu tindakan penilaian terhadap parameter tertentu, berdasarkan percobaan laboratorium, untuk membuktikan bahwa parameter tersebut memenuhi persyaratan untuk penggunaannya (Harmita, 2006).

Validasi metode analisis penting dilakukan pada industri farmasi untuk menunjukkan bahwa semua metode tetap yang digunakan telah sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat dipercaya. Pada definisi yang lain di industri farmasi, validasi merupakan cara untuk memastikan bahwa proses pembuatan mampu menghasilkan produk jadi yang memenuhi standar mutu yang ditetapkan secara konsisten. Lagipula, validasi metode analisis diperlukan dalam memenuhi standar CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik). 

Pada Per KBPOM No. HK.03.1.33.12.12.8195 Tahun 2012 tentang Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, disebutkan bahwa, "Metode analisis hendaklah divalidasi kecuali metode yang digunakan tersebut terdapat dalam farmakope yang relevan atau rujukan standar lain yang diakui. Meskipun demikian kesesuaian semua metode pengujian yang digunakan hendaklah diverifikasi pada kondisi aktual pengujian dan didokumentasikan. Metode hendaklah divalidasi dengan mempertimbangkan karakteristik yang tercangkup dalam ICH Guidelines tentang validasi metode analisis. Tingkat validasi analisis yang dilaksanakan hendaklah menggambarkan tujuan analisis dan tahapan proses produksi bahan aktif obat. Kualifikasi peralatan analitis yang tepat hendaklah dipertimbangkan sebelum memulai validasi metode analisis. Catatan lengkap hendaklah dibuat untuk tiap modifikasi metode analisis yang tervalidasi. Catatan seperti itu hendaklah mencakup alasan modifikasi dan data yang tepat untuk memverifikasi di mana modifikasi tersebut memberikan hasil yang akurat dan dapat dipercaya sesuai metode yang ditetapkan."

Secara umum validasi metode analisis perlu dilakukan ketika adanya (1) metode baru yang dikembangkan untuk mengatasi masalah analisis tertentu, atau (2) metode yang sudah baku lalu direvisi untuk menyesuaikan perkembangan.

Parameter-parameter dalam validasi metode analisis antara lain:

1. Kecermatan (Accuracy)
2. Keseksamaan (Precision)
3. Selektivitas (Specificity)
4. Linearitas (Linearity)
5. Rentang (Range)
6. Batas kuantitasi (LOQ) dan batas deteksi (LOD)
7. Ketangguhan (Ruggedness)
8. Kekuatan (Robustness)

Kecermatan  (Accuracy) adalah kedekatan hasil yang diperoleh dengan hasil sebenarnya. Kecermatan dinyatakan sebagai hasil perolehan kembali dari analit yang ditambahkan. Akurasi diperoleh dengan membandingkan hasil pengukuran dengan bahan rujukan standar. Selain itu juga dapat ditetapkan menggunakan metode simulasi atau spiked placebo recovery atau metode penambahan bahan baku/standard addition method. ICH merekomendasikan kumpulan data dari 9 kali penetapan kadar dengan 3 konsentrasi yang berbeda (misalnya 3 konsentrasi dengan 3 kali replikasi (triplo)), kemudian data harus dilaporkan sebagai persentase perolehan kembali.

Contoh perhitungannya:
Diperoleh data kurva kalibrasi sebagai berikut:

(klik untuk memperbesar)

Diperoleh data 3 kosentrasi yang berbeda dengan masing-masing tiga kali replikasi sebagai berikut:

Kemudian dengan menggunakan luas puncak yang diperoleh, dihitung konsentrasi yang diperoleh berdasarkan persamaan kurva kalibrasi. Lalu, dari kosentrasi yang diperoleh tersebut, dihitung persentase perolehan kembalinya. Di bawah ini adalah contoh perhitungannya disertai dengan hasil perhitungan seluruh konsentrasinya.

(klik untuk memperbesar)

Seharusnya rata-rata persentase perolehan kembali sediaan obat berada pada rentang 98% sampai dengan 102%.

Keseksamaan (Precision) adalah ukuran yang menunjukkan derajat kesesuaian antara hasil uji individual, diukur melalui penyebaran hasil individual dari rata-rata jika prosedur diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang diambil dari campuran yang homogen. Presisi ada 3 macam yaitu (1) keterulangan (repeatibility), (2) presisi antara (intermediate precision), dan (3) ketertiruan (reproducibility). Keterulangan (repeatibility) merupakan kondisi analisis yang sama dan interval waktu yang singkat (within-assay, intra-assay) dengan minimal 9 sampel (3 kosentrasi, masing-masing tripl) atau minimal 6 sampel dengan konsentrasi 100%. Presisi antara (intermediate precision) dilakukan untuk melihat ada atau tidaknya pengaruh perubahan faktor tertentu pada mtode analisis seperti hari, peralatan, dan analisis. Sementara ketertiruan (reproducibility) dilakukan untuk melihat efek inter laboratory (jika analisis dilakukan di laboratorium yang berbeda. Ketertiruan ini wajib dilakukan jika metode analisis tersebut akan dimasukkan ke dalam Farmakope. Presisi dinyatakan dengan menghitung Simpangan Baku Relatif atau Koefisien Variasi.

(klik untuk memperbesar)

Umumnya presisi yang baik untuk bahan obat memiliki KV kurang dari 2%. Namun, untuk bahan tumbuhan biasanya dapat kurang dari 10%, serta untuk cairan biologis kurang dari sama dengan 15 sampai 20%.

Selektivitas (Specificity) adalah kemampuannya yang hanya mengukur zat tertentu saja secara cermat dan seksama dengan adanya komponen lain yang mungkin ada dalam matriks sampel. Selektivitas seringkali dapat dinyatakan sebagai derajat penyimpangan metode yang dilakukan terhadap sampel yang mengandung bahan yang ditambahkan berupa cemaran, hasil urai, senyawa sejenis, senyawa asing lainnya, dan dibandingkan terhadap hasil analisis sampel yang tidak mengandung bahan lain yang ditambahkan. Selektivitas pada uji identifikasi ditunjukan dengan suatu metode analisis untuk membedakan antara senyawa yang memiliki struktur molekul yang hampir sama. Sementara pada uji kemurnian, selektivitas ditunjukkan oleh daya pisah dua senyawa yang berdekatan. Sebagai contoh, pada kromatografi, selektivitas dapat diukur dengan parameter resolusi (R). Resolusi yang baik apabila R lebih dari 1,5. Jadi, jika lebih dari 1,5 maka metode analisis kromatografi tersebut memiliki selektivitas yang tinggi.

Pada uji selektivitas: (1) apabila cemaran atau hasil urai tersedia maka digunakan bahan baku murni yang ditambahkan cemaran/hasil urainya dengan cara disuntikkan ke kromatografi lalu dilihat dan diukur resolusinya, (2) apabila cemaran atau hasil ura tidak tersedia, maka digunakan stress sampel, jadi sampel bahan baku diperlakukan pada kondisi stress seperti pada pemaparan cahaya, pemanasan, hidrolisis asam/basa, dan oksidasi. Untuk melihat kemurnian puncak, dapat digunakan detektor yang spesifik seperti DAD (Diode Array Detector) atau mass spectrometry.

Linearitas (Linearity) adalah kemampuan metode analisis yang memberikan respon yang secara langsung atau dengan bantuan transformasi matematik yang baik, proporsional terhadap konsentrasi analit dalam sampel. Linieritas dapat ditujukan dengan adanya hubungan yang linier pada parameter, melalui nilai dari koefisien korelasi r pada analisis regresi linier y = a + bx di mana r lebih dari sama dengan 0,9990. Selain itu, Linieritas juga dinyatakan melalui Vxo (koefisien variasi dari fungsi) yang diperoleh dari simpangan baku residual (Sy).

Contoh perhitungan nilai r sama seperti pada kurva kalibrasi sebelumnya, yaitu r = 0,9998. Nilai r ini dapat diperoleh menggunakan kalkulator saintifik. Vxo untuk sediaan farmasi kurang dari sama dengan 2,0%, sementara untuk sediaan biologi, kurang dari sama dengan 5,0%. Contoh perhitungan Vxo dapat dilihat pada bagian LOD dan LOQ. Pengujian linieritas dilakukan minimal pada 5 titik.

Rentang (Range) adalah pernyataan batas terendah dan tertinggi analit yang sudah ditunjukkan dapat ditetapkan dengan kecermatan, keseksamaan, dan linearitas yang dapat diterima. Rentang umumnya merupakan turunan dari penilaian linieritas dan tergantung pada tujuan penggunaan prosedur analisis. Rentang minimal yang ditentukan perlu dipertimbangkan pada masing-masing prosedur: (1) untuk prosedur penetapan kadar zat obat atau produk obat, umumnya 80-120% dari konsentrasi uji, (2) untuk keseragaman kandungan, cakupan minimum 70-130% dari konsentrasi uji kecuali disebutkan rentang lebih lebar tergantung bentuk sediaan, (3) untuk uji disolusi, kurang lebih 20% di atas rentang yang ditentukan, sementara (4) untuk penetapan cemaran, tingkat cemaran yang dilaporkan sampai 120% dari spesifikasi, cemaran yang diketahui poten atau menghasilkan toksin atau efek farmakologis yang tidak diharapkan, LOD harus setara pada tingkat/kadar berapa cemaran harus dikendalikan, dan (5) untuk penetapan kadar serta uji kemurnian yang dilakukan sebagai satu pengujian dengan standar 100% yang digunakan, linieritas harus mencakup rentang dari kadar cemaran yang dilaporkan sampai 120% dari spesifikasi penetapan kadar.

Batas deteksi (LOD) adalah jumlah terkecil analit dalam sampel yang dapat dideteksi yang masih memberikan respon signifikan dibandingkan dengan blangko. Batas kuantitasi (LOQ) merupakan parameter pada analisis reknik dan diartikan sebagai kuantitas terkecil analit dalam sampel yang masih dapat memenuhi kriteria akurasi dan presisi.  

Contoh perhitungannya adalah sebagai berikut:

Ketangguhan metode (Ruggedness) adalah derajat ketertiruan hasil uji yang diperoleh dari analisis sampel yang sama dalam berbagai kondisi uji normal, seperti laboratorium, analisis, instrumen, bahan pereaksi, suhu, hari yang berbeda, dan lainnya. Ketangguhan biasanya dinyatakan sebagai tidak adanya pengaruh perbedaan operasi atau lingkungan kerja pada hasil uji. Ketangguhan metode merupakan ukuran ketertiruan pada kondisi operasi normal antar lab dan antar analis. Cara penentuannya yaitu dengan menganalisis sampel yang homogen dalam laboratorium yang berbeda menggunakan operasi yang berbeda dan lingkungan yang berbeda tetapi menggunakan prosedur dan parameter uji yang sama. Derajat ketertiruan hasil kemudian ditentukan sebagai fungsi dari variabel penentuan. Ketertiruan dapat dibandingkan terhadap keseksamaan penentuan di bawah kondisi normal untuk mendapatkan ukuran ketangguhan metode. Selanjutnya, derajat ketertiruan hasil uji ditentukan sebagai fungsi dari variabel-variabel penentuan. Perhitungan dapat dilakukan secara statistik ANOVA.

Kekuatan (Robustness) adalah kemampuan metode analisis untuk tidak terpengaruh oleh perubahan kecil, seperti variasi yang sengaja dibuat dalam parameter metode analisis. Serta dapat memberikan indikasi kehandalannya dalam penggunaan secara normal. Stabilitas dari nilai yang diamati dapat diuji dengan mengubah beberapa kondisi analisis seperti pH larutan, suhu reaksi, waktu reaksi atau penambahan reagen. Ketika nilai yang diamati tidak stabil, prosedur analisis harus diperbaiki. Untuk memvalidasi kekuatan suatu metode perlu dibuat perubahan metodologi yang kecil dan terus menerus serta mengevaluasi respon analitik dan efek pada presisi dan akurasi.

Dalam kasus kromatografi cair, contoh variasinya dapat berupa pengaruh variasi pH dalam fase gerak, pengaruh variasi komposisi fase gerak, kolom yang berbeda, suhu, atau laju alir. Sementara dalam kasus kromatografi gas, contoh variasinya dapat berupa kolom yang berbeda, suhu, dan laju alir. 

Uji kesesuaian sistem dilakukan untuk memastikan suatu sistem berjalan dengan baik dan benar serta memastikan bahwa sistem dan prosedur yang digunakan harus mampu memberikan data yang dapat diterima. Uji kesesuaian sistem didasarkan pada konsep bahwa elektronik, peralatan, zat uji, dan kondisi operasional analitik merupakan suatu sistem analitik tunggal yang dapat diuji fungsinya secara keseluruhan. Data dapat dikumpulkan dari penyuntikkan berulang larutan standar dan uji sebanyak 6 kali.

Demikian yang dapat saya sampaikan, mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat dan terima kasih sudah berkunjung :D

Terima Kasih Khalisa Lip Care :*

Kamis, 25 November 2015.

Tidak seperti biasanya, seharian penuh ada kelas, padahal biasanya tiap hari paling banyak 3 atau 4 kelas. Tapi hari ini saya ada 5 kelas dari pukul 08:00 - 18:45. 

Pukul 08:00 s.d. 09:40 ada kelas Undang-Undang Etika Farmasi, pukul 10:00 s.d. 11:40 kelas Rancangan Pengembangan Formula, pukul 13:00 s.d. 14:40 kelas Pelayanan Kefarmasian dengan Pak Munim, pukul 15:10 s.d. 16:50 kelas Pelayanan Kefarmasian dengan Bu Nadia, dilanjutkan dengan kelas Farmasi Industri pada pukul 17:00 s.d. 18:40. Seperti mengikuti suatu marathon saja. Kepala sudah mau pecah, mata terkantuk-kantuk, dehidrasi, dan perut lapar *agak lebay*. Ditambah guyuran hujan deras selama perjalanan pulang mengendari sepeda motor. Meskipun mengenakan jas hujan, saya lupa membawa sandal jepit, basahlah sepatunya. 

Penuh dengan perasaan amat kusam.

Tak disangka....

Paket dari Khalisa Lip Care yang ditunggu-tunggu telah datang: MAP Gift Voucher senilai 500 ribu rupiah dan paket cantik Khalisa. 

Alhamdulillaaah. 

Terima kasih banyak Khalisa Lip Care atas kirimannya. FYI, Khalisa Lip Care ini adalah produk kosmetik produksi PT Rohto Laboratories Indonesia. 

Saya sangat senang dapat berpartisipasi pada "Khalisa Blogging Competition". Meskipun hanya menjadi juara harapan, saya tetap bersyukur karena saya tidak menyangka, saya bisa melakukannya. 

Oleh karena itu, saya mengucapkan banyak terima kasih, terutama kepada kakak ipar saya, Kak Titin, yang telah banyak membantu dalam produksi dokumentasi foto-fotonya. Saya juga banyak berterima kasih kepada sahabat-sahabat kepercayaan saya, yaitu Mia, Silvia, Ghivo, dan Edy atas dukungannya. Tentu saja saya juga berterima kasih kembali kepada PT Rohto Laboratories Indonesia, khususnya Khalisa Lip Care, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk dapat berpartisipasi pada kompetisi ini. Semoga Khalisa Lip Care dapat terus mewarnai senyum tulus seluruh wanita Indonesia ke depannya.  

Bagi yang penasaran dengan produk Khalisa Lip Care, bisa dilihat ulasan saya di sini. 

Catatan Farmasi Industri #6

[Sumber Gambar: en-sycor-group.com]

Yeaaay, kembali setelah UTS mata kuliah Farmasi Industri diajar oleh Pak Marno, setelah sempat sedih karena beliau mengatakan bahwa kelas selanjutnya akan dilanjutkan oleh Pak Lutfi--bukannya tidak suka diajar oleh Pak Lutfi, keduanya sama-sama dosen favorit--tapi ya sedih saja kalau tidak lagi diajar oleh Pak Marno. Beliau satu-satunya dosen yang 'beda' cara mengajarnya. Beliau ramah, berwibawa, luar biasa on time, dan rapi. Mungkin karena lingkungan sosialnya juga berbeda dengan dosen tetap, jadi cara beliau mengajar pun juga berbeda. FYI, Pak Marno adalah seorang praktisi, artinya di aktivitas sehari-hari, pekerjaannya di industri farmasi, menjadi dosen hanya untuk sekali-kali saja. Berhubung di program profesi, memang butuh diajar langsung oleh praktisi, yang lebih berpengalaman dalam praktiknya dibanding teori. 

Materi yang diajar pertama kali setelah UTS adalah BAB VII dalam CPOB, yaitu "Pengawasan Mutu". Bagian pengawasan mutu (Quality Control, QC) sangat penting di industri farmasi. Penting karena bagian ini yang melakukan pengujian bahan baku, apakah sesuai atau tidak dengan persyaratan. Karena kalau salah pengujian atau memang bahan bakunya tidak memenuhi dapat berbahaya. Ketika bagian pengawasan mutu menemukan adanya ketidaksesuaian dengan persyaratan, bagian pengawasan mutu harus benar-benar memastikan kesalahan bukan dari kesalahan pengujian. Harus dipastikan apakah alat-alat serta metode yang digunakan telah tervalidasi dengan benar. Dalam hal ini terdapat serangkaian fase investigasi untuk menemukan akar permasalahannya. Jadi, tidak bisa begitu saja memutuskan suatu produk jadi lulus atau tidak. 

Ketika pada saat pengujian, data yang diperoleh tidak bagus. Metode analisis yang digunakan tidak boleh dimodifikasi sesukanya untuk tujuan memperoleh data yang lebih bagus. Karena pengujian harus menggunakan metode analisis yang telah teregistrasi di BPOM, apabila ingin memodifikasi metode, maka harus melakukan registrasi ulang, harus mendapat persetujuan dulu dari BPOM, baru bisa menggunakan metode yang telah dimodifikasi. 

Sistem manajemen mutu, yang telah dibahas pada catatan sebelum-sebelumnya, merupakan suatu kesatuan sistem yang meliputi salah satunya bagian pengawasan mutu. Sistem manajemen mutu tidak serta merta ada pada farmasi industri, sistem manajemen mutu ini, mengalami serangkaian riwayat atau sejarah, hingga terbentuklah suatu sistem manajemen mutu. 

Pada tahun 1920an, terdapat aturan bahwa suatu produk yang beredar di masyarakat harus memenuhi syarat agar bisa dipasarkan. Jadi setelah masa perang dunia II ini, muncul suatu sistem yang disebut "Modern Quality Control". Sementara, setelah Jepang mengalami kekalahan pada perang dunia, produk-produk yang dibuat oleh Jepang menglami penolakan. Oleh karena itulah, mulai tahun 1960an,  Jepang mulai memperhatikan pengawasan mutu (QC) dengan memperkenalkan sistemnya yang disebut TQC (Total Quality Control). Dengan adanya sistem tersebut, mulai adanya pertanyaan mengenai, "Apa itu definisi dari kualitas/mutu?". Mutu adalah suatu pertemuan antara "need" dari konsumen dengan "spesifikasi". Ada juga yang mendefinisikan bahwa mutu adalah "fit to use". 

Dengan sistem tersebut, Jepang melaju tinggi pendapatannya di dunia. Kemudian orang-orang Barat terkejut dan melirik apa yang terjadi pada industri di jepang. "Kalau Jepang bisa, kenapa kita tidak bisa" anggapan orang-orang Barat. Ternyata Jepang, menuntut dijunjungnya mutu setinggi-tingginya, tetapi harga produk bisa tetap murah. Berbeda tidak seperti orang Barat, mereka yang memperhatikan mutu, harganya tidak bisa murah. Sistem yang digunakan Jepang berbeda. Justru dengan memperhatikan mutu, dapat menekan biaya. Jika tidak menerapkan pengawasan mutu total, maka biaya bisa tinggi. Berangkat dari hal itu, orang Barat tersadar, dan mulai lebih memperhatikan mutu melalui ISO. Sistem terus berlanjut, hingga pada tahun 2000an, dikenal "Quality Assurance". 

Salah satu hal yang dibahas pada ISO ada kaitannya GMP (Good Manufacturing Process). Kalau suatu industri farmasi sudah ISO, maka akan mudah sekali untuk melaksanakan GMP. Pada perkembangan sistem ini, pembahasannya sudah lebih luas dari sekedar pengawasan mutu (QC), QC pada sistem ini lebih merupakan pekerjaan yang ada di departemen QC, jadi masih ada departemen-departemen lain yang ada di dalam sistem. ISO memperkenalkan sistem QM (Quality Management) atau sistem manajemen mutu, dengan inti/core-nya adalah aktivitas pemastian mutu (Quality Assurance, QA). 

GMP sendiri merupakan suatu sistem yang harus dibuat, sistem ini dibuat oleh QA. Jadi mempelajari apa saja yang harus diimplementasikan, sedangkan bagian pengawasan mutu, yang bekerja untuk membuktikan apakah suatu bahan/produk layak atau tidak digunakan. Jadi pada sistem manajemen mutu ini, QC hanya terbatas pada aktivitas pengujian kimia, fisika, biologi, dan seterusnya. Pada QC dibutuhkan sumber daya berupa fasilitas yang memadai, personalia yang terlatih, prosedur yang disetujui, dan baku pembanding. Tugas QC antara lain pengambilan sampel, pemeriksaan, pengujian, pemantauan, serta meluluskan atau menolak bahan (bukan produk jadi). Yang dijadikan sasaran antara lain bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, produk obat jadi, dan kondisi lingkungan. 

QC bekerja di laboratorium dan sarana penunjang. Pada laboratorium, diperlukan adanya ruang penimbangan dan preparasi, ruang peralatan/instrumen, lemari asam dan LAF, sarana/ruang pencucian alat gelas, sarana penyimpanan bahan kimia, peralatan keselamatan kerja, sarana penyimpanan baku pembanding, sarana penyimpanan contoh pertinggal, sarana uji stabilitas, dan sarana pengambilan contoh bahan baku. 

Sarana/ruangan pencucian alat gelas sangat diperlukan. Pencucian alat gelas tidak boleh dianggap enteng. Ada caranya sendiri bagaimana mencucinya. Tipe-tipe alat gelas dibagi berdasarkan bahan pembuatnya dan batas toleransinya. Umumnya alat gelas yang digunakan sebagai alat laboratorium adalah alat gelas tipe I yang terbuat dari kaca borosilikat dengan ketahanan yang tinggi. Di bawah ini adalah tabel tipe-tipe alat gelas berdasarkan bahan pembuatnya.

(klik untuk memperbesar)

Batas toleransi yang paling baik adalah alat gelas A. Kelas B memiliki batas toleransi dua kali kelas A. Alat gelas yang memiliki batas toleransi di luar kelas B tidak dapat digunakan untuk pengukuran kuantitatif. Sementara di bawah ini adalah alat gelas tipe A berdasarkan batas toleransinya.

(klik untuk memperbesar)

Lemari asam tujuannya untuk melakukan pereaksian, tidak boleh digunakan untuk penyimpanan. Jadi, digunakannya untuk melakukan pekerjaan yang dapat menimbulkan asam, basa, asap, dan lain-lain. Tempat penyimpanan reagen dan bahan kimia lain ada sarana khususnya, jadi didesain tahan kebakaran, dan lainnya. 

Pak Marno mengatakan bahwa di industri farmasi, struktur organisasi bisa beragam. Yang terpenting bagian QA dan QC harus terpisah, serta harus terpisah juga keduanya dengan bagian produksi. Bagian QC melakukan serangkaian pengujian saat IPC (In Process Control) dan PPC (Post Process Control). Evaluasi yang dilakukan selama proses (IPC) untuk sediaan padat antara lain pemeriksaan organoleptik, kandungan air, keseragaman kandungan, disolusi, keragaman bobot. Untuk sediaan semisolid antara lain kejernihan cairan, homogenitas campuran, penampilan sediaan, tekstur, pH, viskositas, dan penetapan kadar. Sementara pada sediaan liquid, meliputti penampilan sediaan, viskositas, ukuran partikel solid, homogenitas.

Sebelumnya telah dijelaskan bahwa bagian QC tidak dapat menentukan diluluskan atau ditolaknya suatu produk jadi. Bagian yang menentukan ini adala QA. Kalau di negara Barat, bagian QA tidak harus apoteker, hanya dipersyaratkan dijabat oleh orang yang terkualifikasi saja. Di industri farmasi Indonesia, harus apoteker. 

Pada saat pengujian, ada data, dan bisa diperoleh data yang outlier. Data outlier ini bisa jadi memenuhi kriteria penerimaan, namun jika dilihat dari keseluruhan data bisa menjadi outlier dan harus dihilangkan. Cara untuk mengetahui data mana yang outlier dapat menggunakan uji Dixon. Pada uji Dixon mula-mula data disusun mulai dari yang terendah hingga tertinggi, lalu dikelompokkan. Pada uji Dixon, terdapat nilai D kritis, apabila data terendah atau data tertinggi lebih besar dari nilai D kritis, maka dapat dianggap sebagai outlier sehingga datanya dapat dibuang. Di bawah ini adalah tabel kriteria nilai D kritis.

(klik untuk memperbesar)

Di bawah ini adalah contoh perhitungannya. Sebagai contoh perhitungan, diandaikan mempunyai suatu kumpulan data dari penentuan kadar karbohidrat dalam produk makanan seperti tampak pada tabel di bawah ini.

(klik untuk memperbesar)

Tampak pada perhitungan, bahwa data pada keduanya tidak ada yang lebih dari nilai D kritis, sehingga tidak ada outlier. Apabila dilihat, nilai data 1 dan 2 cukup berbeda. Meskipun demikian berdasarkan uji Dixon, tidak ada yang perlu dibuang. Hal ini memperlihatkan bahwa data ke-1 dilindungi oleh data ke-2 atau disebut dengan masking. Sementara di bawah ini ada contoh perhitungan lain.

(klik untuk memperbesar)

Data 2 lebih berbahaya karena penyimpangan tidak terdeteksi sebagai outlier padahal nilai terkecil berada di luar spesifikasi penerimaan yaitu 94,5%, seharusnya berada di antara 95-105%. Sedangkan penyimpangan pada data 1 dapat dideteksi sebagai outlier sehingga dapat dilakukan investigasi lebih lanjut untuk mengetahui letak kesalahan yang terjadi. 

Baku pembanding ada 3 macam, yaitu baku pembanding primer, sekunder, dan kerja. Baku pembanding primer paling mahal, bakunya dimurnikan sendiri oleh industrinya, bukan USP dan lainnya, hanya sja dibakukan oleh USP. Baku pembanding sangat penting peranannya, karena setiap hasil uji bergantung pada hal ini. Baku kerja dapat dibakukan dengan baku primer atau sekunder. 

Uji stabilitas secara umum ada 3 macam, yaitu uji stabilitas jangka panjang, intermediate, dan jangka pendek. Tiap uji stabilitas tersebut berbeda kondisi penyimpanannya serta periode waktu minimal pengambilan datanya. Pada kasus umum, jika kondisi penyimpanan zat aktif tidak dijelaskan atau dikategorikan secara khusus, maka kondisi pengujiannya adalah sebagai berikut:

(klik untuk memperbesar)

Contoh/sampel ada 2 macam, yaitu contoh untuk pengujian dan contoh pertinggal. Contoh pertinggal harus disimpan pada suhu dan kelembapan yang sesuai.

Demikian yang dapat saya sampaikan. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat dan terima kasih sudah berkunjung :)