Catatan Farmasi Industri #3

Kelas dimulai dengan tanya jawab terlebih dahulu dengan Pak Marno. "Kenapa penanggung jawab pengawasan mutu harus apoteker?" Beliau menjawab, "Kalau ekonom memangnya mungkin? Bagaimana dengan sarjana kimia? Memungkinkan sih, tetapi kenapa apoteker, karena apoteker yang lebih mengenal obat daripada yang lainnya. Jelas juga telah disebutkan di bawah undang-undang bahwa yang bertanggung jawab sebagai kepala bagian pengawasan mutu adalah apoteker.".

Selanjutnya ada pertanyaan lain, "Bagaimana memastikan mutu obat yang ada di apotek?" Jawabannya, "Hal ini harus ditangani sendiri oleh apoteker yang ada di apotek, kalau apoteker yang ad di pabrik sudah memastikan itu melalui serangkaian standar termasuk CPOB, seharusnya apoteker yang di apotek juga memiliki standar yang mirip. Jadi, kalau obat sudah keluar dari pabrik, itu sudah tanggung jawab apoteker di apotek. Apoteker yang bekerja di bidang pelayanan, kadang bahkan tidak tahu itu obat seperti apa, lalu bagaimana bisa tahu memenuhi syarat mutu atau tidak? Pada akhirnya, apoteker itu sendiri yang harus bisa meng-upgrade diri.".

Selanjutnya, masuk ke materi perkuliahan. Hari itu yang dibahas adalah mengenai "Peralatan untuk Produksi Obat". Peralatan yang digunakan untuk produksi harus memenuhi syarat, terkait dengan desain dan konstruksi, syaratnya adalah sebagai berikut:

1. Sesuai dengan tujuannya, misalnya digunakan mixer, ya mixer-nya yang untuk mencapurkan obat bukan mixer yang untuk membuat jus. 
2. Mudah dibersihkan, suatu alat yang tidak bisa dibersihkan tidak boleh digunakan. 
3. Permukaan peralatan yang bersentuhan dengan bahan awal, produk antara, atau produk jadi harus inert, tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi, atau absorbsi yang dapat mempengaruhi mutu. Harus inert, jadi tidak boleh menggunakan bahan plastik PVC, karena tidak inert. Yang inert itu biasanya yang terbuat dari metal seperti stainless steel, tetapi tidak boleh dari besi karena dapat bereaksi.

Bahan awal j hanya boleh dibeli dari pemasok yang disetujui, tidak boleh dari pemasok yang belum disetujui. Waktu penerimaannya harus dicatat. Bahan awal, tidak boleh ditaruh di luar, harus dikarantina. Sampelnya harus diambil, disimpan, dan ditandai supaya tidak salah. Sistem karantina ada dua macam, yaitu chaotic dan soning (?). Chaotic arinya bahan awal dikarantina secara random, campur aduk, yang membedakan hanya dari sistem pelabelan. 

Saat pengambilan sampel, pengambilannya harus oleh orang QC. Jumlah pengambilan sampelnya juga sesuai dengan prosedur. Sampel yang diambil juga harus diberi tanda, diambil dari bets nomor berapa dan informasi identitas lainnya. Untuk bahan steril, pengambilan sampel harus di kelas steril. 

Setiap material yang daatang harus diperiksa identitasnya dulu, harus dipastikan penandaannya. Lalu diperiksa apakah wadahnya rusak dan lain-lain. Kalau menerima dalam bentuk sack atau karung, maka diperhatikan apakah ada kebocoran atau robek. Kalau robek jangan diterima. Penyimpanan harus mengikuti kondisi penyimpanan. Kalau bahan baku kedinginan atau kepanasan juga boleh. Intinya disesuai dengan karakteristik bahan masing-masing. Jadi, harus memperhatikan suhu penyimpanan juga. 

Ketika menerima bahan, perlu diidentifikasi. Paling mudah identifikasi adalah dengan menggunakan spektrum IR. Hanya saja kalau dengan IR, bahan aktif harus dicampur dengan KBr, memakan waktu lama, berhubung ada banyak sampel yang harus diuji. Jadi, biasanya identifikasi dilakukan dengan alat yang leih modern, modifikasi alat IR, yaitu dengan panjang gelombang pendek, yaitu alat Near Infrared Spectroscopy. Jadi, hanya dengan menempelkan, atau mencelupkan ke dalam bahannya saja sudah bisa mendeteksinya. Hanya saja harganya mahal, saat ini sekitar 900an juta rupiah, jauh lebih mahal dibandingkan dengan HPLC yang 500an juta rupiah. 

[Sumber Gambar: thermoscientific.com]

[Sumber Gambar: antech.ie]

Mengenai peralatan harus mudah dibersihkan. Selain itu, perlu juga untuk memastikan peralatan sudah bersih atau belum. Pada penggunaannya, suatu peralatan tidak boleh digunakan baik untuk bahan obat dan bahan obat tradisional. Karena peralatan harus dipastikan bersih. Jika suatu peralatan telah digunakan untuk pencampuran bahan obat tradisional, bagaimana cara memastikan peralatannya sudah bersih? Karena bahan obat tradisional belum jelas senyawa zat aktifnya. 

Terkait dengan peralatan khusus, syaratnya adalah sebagai berikut:

1. Pengolahan bahan mudah terbakar atau bahan kimia atau yang ditempatkan di area di mana digunakan bahan mudah terbakar harus dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosi serta dibumikan dengan benar. Dibumikan artinya tidak hanya sekedar dibumikan ke dalam tanah, tetapi harus dapat mencapai air tanah, Kalau tidak sampai air tanah lalu yang akan meneruskan alur listrik yang mana. Biasanya air tanah ditemukan pada kedalaman sekitar 10-100 meter tergantung di mana titik airnya.
2. Pencucian dan pembersihan harus dipilih dan digunakan agar tidak menjadi sumber pencemaran.
3. Filter cairan yang digunakan untuk proses produksi, tidak melepaskan serat ke dalam produk. Filter yang mengandung asbes tidak boleh digunakan walaupun sesudahnya disaring kembali menggunakan filter khusus yang tidak melepaskan serat. Bagaimana dengan glassware? Pori-pori terlalu besar, jadi biasanya digunakan bahan selulosa nitrat. Namun, selulosa nitrat jarang digunakan, tetapi yang sering digunakan polietilen. 

Terkait bahan untuk pengoperasian alat khusus, syaratnya:

1. Pelumas atau pendingin tidak boleh bersentuhan dengan bahan yang sedang diolah sehingga tidak memengaruhi identitas, mutu, atau kemurnian bahan awal, produk antara, ataupun produk jadi. Untuk pelumas, grade-nya harus food grade, bukan yang grade mobil. Jadi yang terbuat dari bahan tanaman, bukan yang turunan minyak bumi,
2. Bahan pendingin, pelumas, dan bahan kimia lain seperti cairan alat penguji suhu harus dievaluasi dan disetujui dengan proses formal.

Di bawah ini ada beberapa macam bahan dan tujuan umumnya penggunaan:

1. Baja tahan karat AISI 304 (American Iron and Steel Institute 304) yang mengandung antara lain krom 18-20% dan nikel 8-12% (semacam stainless steel, namun tergantung dari bahan yang menyusunnya), digunakan untuk peralatan atau bagian peralatan yang tidak bersentuhan langsung dengan bahan atau produk, serta digunakan untuk produk kering atau serbuk yang tiadk bereaksi dengan logam/baja tahan karat. 
2. Baja tahan karat AISI 316 atau 316 L (L= Low carbon) mengandung antara lain krom 16-18%, nikel 10-14% dan molibden 2-3% dengan atau tanpa elektropolis. Digunakan untuk pengolahan dan pengisian produk steril dan non steril, serta sistem pemipaan untuk air murni dan air untuk injeksi. Terkait dengan air murni, merupakan air tanah yang diambil ion-ionnya dengan metode hiperosmosis dan sebagainya, maka jadinya air murni. Oleh karena itu tidak boleh ada yang mencemari, jadi digunakanlah pipa L yang low carbon. Karena memang ketika mengolah campuran besi dan segala macamnya bisa menghasilkan karbon, jadi dipilih bahan yang bisa low carbon. 
3. Gelas (juga untuk pelapis), jarang ada di pabrik, tetapi biasa digunakan untuk sintesis bahan baku. Digunakan untuk pengolahan bahan baku yang bereaksi terhadap baja tahan karat. 
4. Lain-lain, misalnya politetrafluoroetilen (PTE), polipropilen (PP), polivinildenedifluorida (PVDF), dan perfluoroalkoksi. Digunakan untuk pengolahan bahan baku yang bereaksi dengan bahan nomor 1, 2, dan 3 di atas, tetapi tidak bereaksi dengan PTE, PP, PVDF, dan perfluoroalkoksi. 
5. uPVC (unplasticized polyvinylchloride), digunakan untuk peralatan pengolahan air yang belum dimurnikan misalnya tabung penukar kation-anion dan pelunak air.
6. Bahan inert lain seperti silicon dan chrom alloy. Digunakan untuk pengolahan dan pengisian produk steril dan non steril, serta sistem pemipaan untuk air murni dan air untuk injeksi.

Syarat lain peralatan juga tidak boleh merusak produk misalnya akibat katup bocor, tetesan pelumas dan hal sejenis atau karena perbaikan, serta perawatan, modifikasi, dan adaptasi yagn tidak tepat.

Peralatan perlu dilakukan pembersihan dan memiliki sanitasi yang baik, seperti:

1. Peralatan harus dibersihkan sesuai dengan prosedur tertulis yang rinci. Prosedur tersebut harus divalidasi, harus dibuktikan bahwa prosedur tersebut benar bisa menghilangkan residu dan sebagainya.
2. Disimpan dalam keadaan bersih dan kering. Artinya jangan basah, kalau basah bisa menyebabkan perkembangbiakan mikroba.
3. Pipa air suling, air de-ionisasi dan bila perlu pipa air lain untuk produksi harus disanitasi sesuai prosedur.
4. Prosedur tersebut harus berisi rincian batas cemaran mikroba dan tindakan yang harus dilakukan.
5. Digunakan alat pembersih berupa lap bebas serat (seperti kanebo, kanebo terbuat dari kulit sapi, sekarang sudah ada sintesisnya, tetapi tidak bisa digunakan untuk produksi, karena kanebo ini hanya dapat digunakan dalam keadaan lembab, padahal tidak boleh ada kelembapan terkait perkembangan mikroba, jadi biasanya lap yang dipakai itu yang sintesis seperti poliester, namun daya serapnya rendah, jadi biasa dikombinasi dengan bahan lain. Alat pembersihnya juga dapat dengan menggunakan mesin penghisap debu dan bukan udara bertekanan, serta sikat nilon bukan sikat ijuk. 

Peralatan produksi harus dikualifikasi, artinya sebelum produk divalidasi, peralatan dinilai dulu apakah telah memenuhi persyaratan  dan bekerja sesuai peruntukkannya atau belum. Kualifikasi harus mencakup IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification), dan PQ (Performance Qualification). Jadi pada CPOB, saat peralatan diterima, dilakukan IQ, diperiksa bagian-bagian mesinnya lengkap atau tidak, lalu dlakukan OQ, yaitu diperiksa indikatornya nyala atau tidak, dan terakhir PQ, misalnya peralatannya itu mesin tablet, diperiksa apakan benar bisa dibuat untuk membuat tablet. 

Meskipun demikian, sebelum dibeli, peralatan harus dilakukan kualifikasi URS (User Requirement) dan DQ (Design Qualification) dulu. URS itu terkait dengan uraian apa saja spesifikasi dari peralatan yang akan digunakan. DQ terkait dengan pertanyaan apakah peralatannya mudah dibersihkan, apakah mudah dikalibrasi, dimensinya seperti apa maunya, lalu ruangan yang diperlukan untuk meletakkan peralatan tersebut sebesar apa. DQ juga mencari terkait dengan informasi harga.

Selain itu, juga perlu dilakukan FAT (Factory Acceptance Test) dan SAT (Site Acceptance Test), pada tahap pembelian sebelum melakukan kualifikasi alat. FAT, artinya sebagai pembeli, harus dapat melihat apakah mereka membuat peralatannya dengan baik. Setelah FAT, lalu diterima, diperiksa, benar, maka disebut SAT. 

Peralatan harus ditempatkan sedemikian rupa, dengan alasan:

1. Untuk memperkecil kemungkinan terjadinya pencemaran silang antar bahan di area yang sama, serta mudah dibersihkan. Jadi, jangan meletakkannya di dekat dinding, karena akan sulit dibersihkan.
2. Untuk menghindari kekeliruan atau pencemaran.
3. Ditempatkan pada jarak yang cukup untuk menghindari kesesakan serta memastikan tidak terjadi kekeliruan dan campur baur produk.
4. Semua sabuk (belt) dan pulley mekanis terbuka hendaklah dilengkapi dengn pengaman.

Selain itu, air, uap, dan udara bertekanan atau vakum serta saluran air, hendaklah dipasang sedemikian rupa agar mudah diakses pada tiap tahap proses. Misalnya air ke mana alirannya, tanda atau simbol untuk air apa, kalau air panas apa, dan seterusnya. Jadi semacam memberikan penandaan pada pipa yang jelas untuk menunjukkan isi adan arah aliran. Perlu juga adanya tanda dengan nomor identitas yang jelas. Nomor ini dicantumkan dalam semua perintah dan catatan bets untuk menunjukkan unit atau peralatan yang digunakan pada pembuatan bets tersebut kecuali bila peralatan tersebut hanya digunakan satu jenis produk saja. Peralatan yang rusak (jika memungkinkan) dikeluarkan dari area produksi dan pengawasan mutu, atau setidaknya diberi penandaan yang jelas.

Mengenai risiko pencemaran silang. Peralatan yang sudah dibersihkan atau belum dibersihkan harus diberi tanda. Jadi diberi label "bersih" pada peralatan yang sudah bersih misalnya. Jangan hanya "berteriak" bahwa peralatan yang ditunjuk sudah bersih. Untuk memperkecil risiko pencemaran, juga digunakan pakaian pelindung. Khusus untuk pakaian yang digunakan saat memproduksi obat golongan beta laktam, pakaian harus dicuci untuk menghilangkan kontaminasi beta laktam. Biasanya digunakan natrium karbonat untuk membersihkan. 

Setiap mesin juga harus ada program perawatannya masing-masing. Yang perlu diperhatikan antara lain:

1. Dibuat prosedur, prosedur harus dibuat tertulis untuk perawatan peralatan dan harus dipatuhi.
2. Program perawatan berkala sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau pencemaran yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian produk.
3. Kegiatan perbaika ndan perawatan tidak boleh menimbulkan risiko terhadap mutu produk.
4. Dicatat dalam buku log alat yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap bets atau lot yang diolah dengan alat tersebut, serta catatan untuk peralatan yang digunakan khusus untuk satu produk sja dapat ditulis dalam catatan bets. 

Terkait dengan produksi, prinsipnya adalah membuat obat sesuai dengan prosedur yang ditetapkan, formulanya tidak bisa diubah. Jika formulanya A, B, C, D mak diikuti, harus dibuat sesuai prosedur. Ruangan produksi harus memenuhi CPOB. Dalam pelaksanannya juga harus memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar. Apa yang diregistrasi di BPOM, itulah yang diproduksi, tidak boleh yang lain. Kalau terjadi perubahan, maka akan terkena sanksi dari BPOM ketika diaudit. Misalnya saat registrasi tercantum produksinya 100 kg, maka harus segitu, tidak boleh 500 kg. Kalau ada perubahan, maka perlu ada registrasi variasi. Jadi, prinsipnya tidak boleh berubah dari apa yang telah diregistrasi. 

Saat penyerahan bahan dari gudang ke bagian produksi, tidak boleh sembarangan. Harus dipastikan bahwa bahan yang diserahkan itu sudah benar. Tidak boleh ada bahan yang belum lolos pengujian masuk ke bagian produksi. 

Demikian yang dapat saya sampaikan. Sebagian besar yang saya tuliskan adalah materi yang ada pada slide dosen ditambahkan dengan penjelasan yang saya dengar ketika di kelas, dan hal lain yang saya catat di buku catatan. Semoga bermanfaat. Terima kasih sudah berkunjung ^^