Catatan Registrasi #1

Sumber Gambar: e-payment.pom.go.id

Mata kuliah ini amat penting dipelajari, terutama untuk para calon apoteker yang ingin bekerja di industri maupun lembaga pemerintah seperti BPOM. Sebagian besar yang saya tulis di sini adalah kutipan dari materi yang ada di modul yang diberikan oleh dosen, Pak Harmita, ditambah dengan penjelasan dari dosen yang saya dengar di kelas. Mata kuliah ini mempelajari mengenai registrasi obat. Secara umum mata kuliah ini merupakan penjelasan dari Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor HK.03.1.23.10.11.08481 Tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Yang akan dibahas dalam catatan ini adalah mengenai registrasi obat secara umum, kesalahan pada CPOB, dan sertifikat analisis.

Registrasi adalah prosedur pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapatkan izin edar. Registrasi dapat dilaksanakan di Direktorat Penilaian Obat dan Produk Biologi Badan POM, diajukan kepada Kepala BPOM oleh pendaftar. Jenis produk yang harus diregistrasi di BPOM adalah obat, obat tradisional, makanan, dan kosmetik. Sementara yang dimaksud dengan obat adalah obat jadi termasuk produk biologi yang merupakan bahan atau paduan bahan digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi daam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan dan peningkatan kesehatan, dan kontrasepsi untuk manusia. Tujuan dari registrasi adalah untuk melindungi masyarakat dari peredaran obat yang tidak memenuhi efikasi (khasiat), keamanan, mutu, dan manfaatnya.

Berikut adalah kriteria obat yang dapat memiliki izin edar:

1. Khasiat yang meyakinkan dan keamanan yang memadai dibuktikan melalui uji nonklinik dan uji klinik atau bukti-bukti lain sesuai dengan status perkembangan ilmu pengetahuan yang bersangkutan.
2. Penandaan dan informasi produk berisi informasi lengkap, objektif, dan tidak menyesatkan yang dapat menjamin penggunaan obat secara tepat, rasional, dan aman.
3. Sesuai dengan kebutuhan nyata masyarakat.
4. Khusus untuk psikotropika baru harus memiliki keunggulan dibandingkan dengan obat yang telah disetujui beredar di Indonesia.
5. Khusus untuk kontrasepsi atau obat lain yang digunakan dalam program nasional, dipersyaratkan harus uji klinik di Indonesia.

Registrasi obat terdiri dari registrasi baru, variasi, dan registrasi ulang. Registrasi baru dilakukan untuk produk yang belum memiliki izin edar seperti obat baru dan produk biologi (contohnya vaksin), termasuk produk biologi sejenis (PBS)/Similar Biotherapeutic Product (SBP). Yang termasuk produk bioterapetik antra lain epoeitin alfa, rekombinan human insulin, somatropin, antibodi monoklonal, dan lainnya.

Sumber Gambar: pit.ikatanapotekerindonesia.net

Selain itu, registrasi baru juga termasuk untuk obat copy dan sedian lain yang mengandung obat.

Registrasi variasi dilakukan terhadap produk yang telah memiliki izin edar yang mengalami perubahan. Yang termasuk ke dalam registrasi variasi antara lain registrasi variasi major (VaMa), registrasi variasi minor yang memerlukan persetujuan (VaMi-B), dan registrasi variasi minor dengan notifikasi (VaMi-A). Contoh VaMa adalah perubahan atau penambahan indikasi dan atau posologi (posologi adalah ilmu yang membahas bentuk sediaan obat, pemberian obat, perhitungan dosis, dan frekuensi pemberian obat), perubahan formula yang memerlukan uji klinik, dan peningkatan ukuran bets yang lebih dari 10 kali. Yang termasuk ke dalam VaMi-B adalah perubahan nama pendaftar atau industri farmasi, perubahan nama dagang obat, penambahan besar kemasan, perubahan metode analisis zat aktif obat (Contohnya, suatu zat aktif dianalisis menggunakan HPLC dengan kolom ukuran 30 cm, kemudian diganti menjadi 5 cm, maka perubahan tersebut harus dilaporkan). Sementara yang termasuk ke dalam VaMi-A antara lain perubahan atau  penambahan logo, penambahan klaim efek samping dan atau kontraindikasi, penambahan bentuk dan atau dimensi kemasan, perubahan desain kemasan, dan perubahan nama dan atau alamat produsen zat aktif.

Registrasi ulang dilakukan untuk produk yang memiliki izin edar yang telah habis masa berlakunya (5 tahun). Pada registrasi ini, ada suatu pernyataan bahwa tidak ada perubahan. Jadi, apabila masa berlaku registrasi hampir habis, diurus registrasi variasi terlebih dahulu baru registrasi ulang.

Persyaratan untuk registrasi obat berbeda antara obat produksi dalam negeri, obat produksi luar negeri (impor), dan obat khusus ekspor. Obat produksi dalam negeri pun berbeda persyaratannya untuk yang produksi sendiri, produksi berdasarkan lisensi, dan produksi berdasarkan kontrak. Untuk produksi dalam negeri yang produksi sendiri persyaratannya adalah memiliki izin industri farmasi dan sertifikat CPOB. Produksi berdasarkan lisensi persyaratannya antara lain memiliki izin industri farmasi, memiliki sertifikat CPOB, dan memiliki dokumen perjanjian lisensi. Sementara produksi berdasarkan kontrak persyaratannya memiliki izin industri farmasi, memiliki paling sedikit satu fasilitas produksi sediaan lain yang telah memenuhi persyaratan CPOB, dan memiliki perjanjian kontrak. Untuk produksi obat impor, persyaratannya antara lain izin industri farmasi, surat penunjukkan dari industri farmasi atau pemilik produk di luar negeri, certificate of pharmaceutical product atau yang setara dengan sertifikat pelulusan bets, sertifikat CPOB atau dokumen lain yang setara, data inspeksi CPOB terakhir, justifikasi impor, dan bukti perimbangan kegiatan ekspor dan impor. Untuk produksi obat khusus ekspor, persyaratannya antara lain izin industri farmasi, sertifikat CPOB pendaftar, dan sertifikat CPOB  atau dokumen lain yang setara dari produsen sesuai bentuk sediaan yang didaftarkan (untuk obat impor khusus ekspor).

Secara umum tata laksana registrasi obat terdiri dari pra registrasi, registrasi, evaluasi, pemberian izin edar, dan evaluasi kembali.

Pra registrasi. Tahapan ini dilakukan untuk penapisan registrasi produk, penentuan kategori registrasi produk, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi. Proses pra registrasi hanya dilakukan untuk registrasi obat dengan kategori registrasi baru dan VaMa. Untuk registrasi obat yang memerlukan data uji klinik, perlu diperhatikan untuk menyelesaikan hasil uji kliniknya terlebih dahulu, jangan langsung mendaftar karena biasanya uji klinik memakan waktu lama. Jika dokumen sudah dimasukkan ke pra registrasi, biaya yang dikeluarkan untuk registrasi tidak dapat dikembalikan apabila dokumen yang dimasukkan tidak lengkap (kurang data uji klinik). Pada pra registrasi ini, pendaftar dapat melakukan konsultasi baik tatap muka atau tidak, yang didiskusikan selama konsultasi adalah dokumen-dokumen yang diperlukan dan sebagainya.

Registrasi. Tahap ini dilakukan dengan menyerahkan dokumen yang diminta. Dokumen yang dimintaterdiri dari empat bagian:

1. Bagian I: Dokumen administratif, informasi produk, dan penandaan.
2. Bagian II: Dokumen mutu.
3. Bagian III: Dokumen non-klinik.
4. Bagian IV: Dokumen klinik.

Jadi alurnya adalah dengan menyerahkan dokumen yang diminta dilengkapi dengan hasil pra registrasi dan bukti pembayaran, kemudian dimasukkan ke dalam loket registrasi. Berikutnya akan terjadi pemeriksaan kelengkapan dokumen registrasi, apabila lengkap maka akan diberikan tanda terima dan dilanjutkan ke proses evaluasi. Sementara apabila dokumen tidak lengkap maka akan dikembalikan.

Sumber Gambar: Modul dari Dosen

Terkait dengan biaya registrasi, tiap kategori atau jenis registrasi memiliki biaya yang berbeda-beda. Rincian mengenai harganya dapat dilihat pada Peraturan Pemerintah Republik Indonesia No. 48 Tahun 2010 Tentang Jenis dan Tarif Atas Jasa Penerimaan Negara Bukan Pajak Yang Berlaku Pada Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Evaluasi. Setelah dokumen dinyatakan lengkap, selanjutnya dilakukan evaluasi. Evaluasi dilakukan sebagai penilaian aspek efikasi, keamanan, mutu, dan manfaatnya. Terdapat suatu komite penilai yang melakukan evaluasi yang disebut dengan Komite Nasional Penilai Obat Jadi (KOMNAS POJ). Hasil evaluasi dapat berupa persetujuan, penolakan, atau memerluka tambahan data.

Sumber Gambar: Modul dari Dosen

Pemberian izin edar hanya diberikan kepada pendaftar yang memenuhi persyaratan administrasi dan teknis berupa hasil evaluasi efikasi, keamanan, mutu, kemanfaatan, dan penandaan. Izin edar hanya berlaku 5 tahun. Obat yang telah habis masa berlaku izin edarnya, dapat diperpanjang selama masih memenuhi persyaratan.

Evaluasi kembali dilakukan jika berdasarkan hasil pemantauan khasiat, keamaan, mutu obat selama obat diedarkan terdapat perkembangan baru mengenai khasiat, keamanan, dan mutu obat yang berbeda dari data penunjang pada waktu registrasi.

Dalam hal ini dapat terjadi pembekuan atau pembatalan izin edar apabila tidak melaksanakan kewajiban produksi dan peredaran obat selambat-lambatnya satu tahun semenjak persetujuan serta penyerahan kemasan siap edar ke kepala BPOM. Selain itu, juga apabila selama 12 bulan berturut-turut tidak diproduksi dan diedarkan, izin industri farmasi dicabut, atau pemilik izin edar melakukan pelanggaran di bidang produksi atau distribusi obat.

Kriteria pelanggaran serta sanksinya dimuat dalam Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor HK.04.1.23.09.10.9269 Tahun 2010 Tentang Pedoman Tindak Lanjut Hasil Pengawasan Penerapan Cara Pembuatan Obat Yang Baik di Industri Farmasi. Kriteria pelanggran terbagi menjadi tiga yaitu pelanggaran ringan (minor), pelanggaran sedang (mayor), dan pelanggaran berat (kritikal).

Pelanggaran minor adalah temuan yang bersifat non sistemik dan tidak menyebabkan risik yang bermakna terhadap kesehatan. Temuan dikategorikan minor apabila mencakup salah satu dari berikut:

1. Temuan/penyimpangan yang bukan kategori kritikal atau mayor tetapi berpotensi penyimpangan terhadap CPOB.
2. Temuan yang tidak cukup informasi untuk dikategorikan sebagai kritikal atau mayor.
3. Isu yang tidak signifikan biasanya tidak dilaporkan secara formal tetapi perlu diperhatikan oleh industri farmasi. 

Contoh pelanggaran minor antara lain prosedur recall tidak lengkap (sistem manajemen mutu), pintu tidak langsung ke ruangan luar dari daerah pengemasan sekunder (bangunan dan fasilitas), program sanitasi tidak memadai, dan lain sebagainya.

Pelanggaran mayor adalah temuan yang bersifat sistemik dan atau temuan yang dapat mempengaruhi kesehatan manusia dan tidak termasuk ke dalam klasifikasi kritikal. Suatu temuan dikategorikan mayor  apabila mencakup salah satu dari berikut:

1. Penyimpangan non kritikal yang sudah terjadi atau mungkin terjadi.
2. Penyimpangan terhadap beberapa persyaratan dalam pedoman CPOB selain yang termasuk kategori kritikal.
3. Beberapa temuan minor/isolated yang muncul di satu aspek atau beberapa aspek yang terkait yang mungkin secara bersama-sama dapat menjadi temuan mayor.

Contoh pelanggaran mayor antara lain tidak ada uraian tugas untuk personil kunci (personil), terdapat perubahan fungsi ruangan produksi dari RIP tanpa dilaporkan ke Badan POM (bangunan), peralatan yang beroperasi tidak sesuai dengan spesifikasi dan tidak ada penanganan penyimpangan (peralatan), dan sebagainya.

Pelanggaran kritikal adalah temuan atau penyimpangan CPOB yang bersifat sistemik baik yang sudah terjadi maupun yang berpotensi mengancam keselamatan hidup atau menyebabkan risiko yang bermakna terhadap kesehatan pasien. Temuan dikategorikan kritikal apabila mencakup:

1. Bersifat sistemik yang berpengaruh pada produk sehingga mengancam kesehatan manusia.
2. Pola teridentifikasi, dan
3. terkait proses utamanya pada aspek sistem manajemen mutu, validasi, tata udara, dan sistem pengolahan air.

Contoh pelanggaran kritikal antara lain tidak memiliki stuktur organisasi termasuk personil kunci, bagian produksi, dan bagian pengawasan mutu yang tidak independen, serta ditemukan bukti bahwa pelulusan produk jadi tetap dilakukan walaupun hasil uji tetap tidak memenuhi spesifikasi dan atau tidak ada pengendalian perubahan dan atau tidak ada pengendalian penyimpangan (sistem manajemen mutu). Contoh lain adanya pemisahan yang tidak memadai dalam pembuatan produk berisiko tinggi seperti grup penisilin, sefalosporin, sitotoksik, hormon steroid, sehingga menyebabkan risiko kontaminasi (bangunan dan fasilitas).

Salah satu dokumen penting yang dipersyaratkan adalah sertifikat analisis (CoA). Sertifikat analisis berguna dalam menjamin bahan baku atau sediaan jadi memiliki karakteristik yang sesuai dengan spesifikasi yang ada pada standar atau compendial yang diacu. Ketentuan yang harus tercantum pada CoA bahan baku dan sediaan jadi agak berbeda. Berikut adalah ketentuan pada CoA bahan baku:

1. Nama, alamat, dan nomor telepon pabrik (produsen).
2. Nama bahan baku, nomor bets, asal bahan baku/pemasok, tanggal pembuatan, tanggal kadaluarsa, tanggal penerimaan, dan tanggal pemeriksaan.
3. Hasil pemeriksaan (di sertifikat analisis bahan baku harus tercantum tiap tes/uji yang telah dilakukan sesuai kompendial/kebutuhan pelanggan, termasuk batas penerimaan).
4. Kesimpulan (apakah bahan baku tersebut memenuhi persyaratan atau tidak sesuai hasil uji yang telah dilakukan.
5. Sertifikat analisis harus ada tanggal dan ditandatangani personel unit quality yang berwenang.

Sementara ketentuan yang harus tercantum pada CoA sediaan jadi antara lain:

1. Nama, alamat, dan nomor telepon pabrik (produsen).
2. Nama sediaan jadi, nomor bets, asal bahan baku/pemasok, tanggal pembuatan, tanggal kadaluarsa, tanggal penerimaan, dan tanggal pemeriksaan.
3. Komposisi sediaan jadi.
4. Hasil pemeriksaan (harus dilakukan uji penetapan kadar).
5. Kesimpulan/
6. Sertifikat analisis harus ada tanggal dan ditandatangani personel unit quality (pemeriksa dan penanggung jawab QC) yang berwenang.

Berdasarkan yang dijelaskan oleh dosen saya, bahan baku memiliki persyaratan kadar yang cukup ketat yaitu 99,5 - 100,5%. Sementara untuk sediaan jadi, persyaratan kadarnya 90,0 - 110,0%.

Demikian yang dapat saya berikan pada catatan ini. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat dan terima kasih sudah berkunjung :D