Catatan Farmakokimia #4

Pada pertemuan yang keempat, dilanjutkan pembahasan mengenai proses modifikasi molekul 2 (optimasi interksi farmakokinetik). Sebelumnya, kembali diingatkan mengenai molecular docking. Rancangan obat yang sudah dibuat dalam pertimbangan, hendaknya dilakukan penambatan molekul. Meskipun demikian, tidak semua bisa dilakukan, karena bisa dilakukan jika reseptor diketahui dan tersedia modelnya. Terkait dengan reseptor, sudah banyak yang diketahui, tetapi modelnya tidak banyak. Reseptor ada bermacam-macam, interaksi menghasilkan suatu produk misalnya interaksi senyawa yang ditambat dengan enzim atau menghasilkan suatu output berupa simulasi apabila ditambatkan dengan membran sel. Struktur yang dirancang ditambatkan pada reseptor yang dipilih. Yang menunjukkan interaksi yang baik, itu yang disintesis. Belum tentu aktivitas yang diambil adalah yang terbaik, tetapi setidaknya memberikan efisiensi dari drug development.

Proses modifikasi 2 (optimasi interaksi farmakokinetik) dilakukan dengan 4 macam mekanisme yaitu dengan cara memperpanjang aksi, lokalisasi obat, pengaturan transport dan penetrasi, serta meningkatkan ketersediaan hayati.

A. Memperpanjang aksi, dapat dilakukan dengan beberapa cara antara lain:

1. Esterifikasi, contohnya asetilasi dapson.
2. Pembentukkan kompleks, contohnya Protamin Zn insulin, tanpa adanya kompleks, insulin aksinya pendek.
3. Pembentukkan garam, contohnya sikloguanil pamoat (antimalaria).
4. Konversi senyawa dengan ikatan jenuh menjadi tidak jenih, contohnya kortison dimodifikasi menjadi prednison, dan kortisol menjadi prednisolon.
5. Perubahan gugus labil dengan gugus stabil. Gugus yang labil artinya mudah termetabolisme menjadi gugus yang stabil artinya menjadi sulit termetabolisme. Berikut adalah contoh senyawanya:

Tolbutamid mudah terdegradasi sehingga bekerja dengan aksi yang pendek, setelah dimodifikasi menjadi Klorpropamid, dengan aktivitas yang sama, dapat bekerja lebih panjang karena dapat tahan terhadap reaksi oksidasi pada saat metabolisme.

Prokain memiliki karboksilat yang labil sehingga mudah dihidrolisis dan menyebabkan kerja aksinya menjadi pendek, setelah dimodifikasi menjadi Lidokain, dengan aktivitas yang sama, kerjanya menjadi lebih panjang karena gugus  amidanya lebih sulit untuk dihidrolisis.

B. Lokalisasi Obat

Penggabungan senyawa aktif misalnya sitostatika dengan karier, contohnya adalah urasilmustard yang dimodifikasi menjadi fenilalanin mustard, terkait dengan modifikasi senyawanya telah dijelaskan pada catatan sebelumnya, bisa dilihat di sini pada bagian yang membahas mengenai pemasukkan alkylating agent. 

C. Pengaturan Transport dan Penetrasi

Ditujukan untuk distribusi pada pelbagai kompartemen atau bermaksud untuk menghindari kompartemen tertentu. Misalnya dengan melakukan perubahan lipofilisitas dengan cara pemasukan gugus kationik atau anionik, penambahan rantai hidrokarbon, atau dengan pemasukkan gugus stabil atau labil. Terkait dengan modifikasi senyawanya sudah dibahas di catatan sebelumnya.

Contohnya dalam hal ini antara lain:

1. Sulfonamida untuk infeksi intestinal. Ditambahkan gugus yang sangat hidrofilik agar terhambat transpotnya ke sirkulasi sistemik. Contoh senyawanya adalah Sulfaguanidin, Suksinilsulfatiazol, dan Ftalilsulfatiazol.
2. Antispasmodik organ dalam, mempunyai gugus polar yaitu amonium kuartener sehingga tidak dapat menembus sawar darah otak sehingga tidak mempengaruhi SSP. Contohnya adalah Butilskopolamin dan Propantelin.
3. Antihistamin non sedasi, memiliki gugus polar yaitu karboksilat dan karbat sehingga memiliki lipofilisitas yang rendah, dengan demikian akan sulit menembus sawar darah otak, jadi bersifat non sedasi. Contohnya adalah Loratadin, Setirizib, dan Akrivastin.

D. Meningkatkan Ketersediaan Hayati

Pengaturan lipofilisitas, apabila lipofilisitas optimal maka dapat diabsorpsi dengan baik di intestinal tetapi dapat mengalami degradasi metabolik. Contohnya adalah Ampisilin yang dimodifikasi menjadi Amoksisilin. Untuk mengatasi degradasi metabolik Dekampisilin dibuat prodrug yaitu Esterampisilin.

Gugusan tidak memiliki sifat yang tunggal, gugus OH dalam senyawa tersebut dapat meningkatkan hidrofilisitas. Dalam hal ini gugus O bersifat sebagai resonan positif. Apabila R = H, absorpsi menjadi buruk karena yang mempengaruhi polaritas adalah gugus NH2 dan COO yang bisa bermuatan. Sementara apabila R = OH, maka NH2 akan menjadi kurang bermuatan sehingga kurang kationik, akibatnya muatan yang lebih berperan hanya satu yaitu gugus COO sehinga secara otal Amoksisilin lebih lipofilik. Dengan demikian absorpsinya menjadi lebih baik. Di samping itu, ada faktor lain juga seperti carier yang menyebabkan Amoksisilin lebih disukai dibawa oleh carier dibandingkan dengan Ampisilin berdasarkan suatu penelitian. (Catatan: R = H adalah Ampisilin, R = OH, adalah Amoksisilin).

Kalau pada Esterampisilin, gugus COO dibuat menjadi ester sehingga menjadi tidak bermuatan dan bersifat menjadi lebih lipofilik.

Berikut adalah pertimbangan sintesis senyawa obat:

1. Senyawa yang disintesis adalah yang paling sesuai dengan reseptor.
2. Molekul yang dirancang harus dapat didiskoneksi.
3. Bahan-bahan pemua yang dibutuhkan tersedia.
4. Jalu sintesis tidak terlalu panjang.
5. Metode sintesis tidak terlalu sulit.
6. Bahan-bahan yang diperlukan tidak terlalu mahal.

Selanjutnya materi beralih ke pembahasan mengenai "Be Orally Bioavailable Drug's Design".

Pada umumnya obat dirancang agar dapat diberikan secara oral. Jadi senyawa obat harus dibuat sedemikian rupa, diyakini bahwa bisa diberikan secara oral. Dewasa ini, molekul yang dibuat merupakan molekul baru. Kadang molekul baru menambahkan bagian tertentu pada molekul lama sehingga ukurannya menjadi lebih besar. Perhatikan perbedaan senyawa obat yang lama dan yang baru. Senyawa-senyawa obat yang lama memiliki struktur senyawa yang sederhana, sementara pada senyawa obat yang baru sudah mendapatkan banyak tambahan gugus molekul sehingga struktunya menjadi lebih rumit. Hal inilah yang kemudian menyebabkan terjadinya peningkatan bobot molekul. Dalam hal ini, ukuran molekul menjadi salah satu yang perlu diperhatikan dalam pemberian obat secara oral. Dengan demikian, tujuan materi ini adalah untuk dapat mengidentifikasi parameter yang dapat dihitung dari senyawa-senyawa yang telah dirancang dan dihubungkan dengan kemampuan absorpsi dan permeabilitasnya. 

Ada penelitian oleh LIPINSKI terhadap senyawa-senyawa yang sudah ada. Senyawa-senyawa tersebut bisa berasal dari senyawa obat yang sudah digunakan secara klinik maupun senyawa-senyawa yang masih berada dalam perpustakaan yang dipilih dan dikaitkan dengan aktivitasnya. Pemilihan senyawa dari perpustakaan ini tidak asal ambil karena juga dilakukan dengan berbagai pertimbangan. Senyawa yang dipilih adalah senyawa-senyawa yang masuk ke dalam fase klinik II yaitu yang sudah jelas aktivitas dan toksisitasnya. Namun untuk skala lebih besar berlum diketahui efektivitasnya. 

Terkait dengan kemampuan senyawa obat untuk dapat diabsorpsi, berikut adalah parameternya:

1. Bobot molekul, apabila BM-nya besar maka permeabilitasnya buruk.
2. Lipofilisitas, dihitung dengan parameter Log P.
3. Jumlah donor dan akseptor ikatan hidrogen. Jumlah yang besar akan memiliki pemeabilitas yang buruk.

Dengan demikian LIPINSKI mengeluarkan aturan yang disebut "The Rule of Five-Formulation: LIPINSKI RULE OF FIVE" yang memberikan aturan mengenai parameter dari senyawa obat yang memiliki absorpsi atau permeasi yang buruk, yang mana apabila memenuhi kriteria sebagai berikut:

1. Memliki lebih dari 5 donor ikatan hidrogen.
2. Bobot molekulnya lebih dari 500.
3. Log P nya di atas 5.
4. Memiliki lebih dari akseptor ikatan hidrogen.

Aturan LIPINSKI RULE OF FIVE ini tidak berlaku pada senyawa obat yang termasuk ke dalam golongan antibiotik, fungisida, vitamin, dan glikosida kardiak karena senyawa- senyawa tersebut memiliki carier-nya tersendiri sehingga dapat terabsorpsi dengan mudah tanpa melakukan difusi.

Selanjutnya, materi beralih ke "Prosedur Modifikasi Molekul untuk Memaksimalisasi Respon".

Terkadang, senyawa yang sudah dirancang belum mencapai respon yang maksimal sehingga masih perlu untuk dilakukan modifikasi, tetapi modifikasi yang dilakukan bukanlah modifikasi mayor. Misalnya modifikasi yang dilakukan adalah dengan menambahkan gugus kecil seperti metil sehingga perubahan menjadi tidak terlalu besar. Perubahan yang demikian, diharapkan diperoleh aktivitas yang maksimal. 

Apabila ada n substituen pada banyak m posisi, maka banyak modifikasi yang dapat dibuat adalah n^m. Misalnya ada 2 substituen dan posisi yang bisa ditempati ada 4, maka modifikasi yang bisa dilakukan ada sebanyak 2 pangkat 4 yaitu 16.

Setelah berkembangnya penalaran tentang hubungan antara struktur dan aktivitas dengan menggunakan metode Hansch, membuka kemungkinan menemukan pendekatan rasional untuk memecahkan masalah tersebut. Kelompok substituen yang terbatas dapat dipilih yang memberikan perbedaan nilai lipofilisitsa, elektronik, dan sterik dan mensintesis 6-12 senyawa sebagai kelompok awal, menguji aktivitasnya dan melakukan analisis HKSA model Hansch.

Dari analisis ini, walaupun tidak merupakan analisis dengan taraf kepercayaan tinggi, sifat-sifat fisika-kimia penting yang diperlukan untuk kenaikan aktivitas dapat dideduksikan. Biasanya sintesis akan banyak mengalami kesulitan. Oleh karena itu diperlukan adanya pendekatan metode yang rasional. Metode yang dapat digunakan sebagai penuntun modifikasi struktur untuk memaksimalisasi respon antara lain metode Topliss, metode Klaster, dan metode Multidimensional Non Linier.

A. Metode Topliss

Toplis (1972) mengemukakan bagan empiris untuk sintesis senyawa analog dengan tujuan agar senyawa yang disintesis memiliki aktivitas yang lebih tinggi. Metode ini didasarkan pada pendekatan ekstratermodinamika (model matematika pada HKSA). Dipakai jika langkah sintesis lambat dan uji aktivitas cepat. Rancangan analog senyawa menggunakan perkiraan sifat-2-fisika-kimia yang sering menentukan potensi (parameter lipofilisitas, elektronik, dan sterik). Setelah sintesis dan uji aktivitas dilakukan, data sifat fisika kimia dan aktivitas yang diperoleh, digunakan utnuk merancang senyawa berikutnya. Bagan Topliss sebagai gambaran saja dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Sumber gambar: nextmovesoftware.com

Agak sulit menjelaskan bagan pada gambar, tidak perlu terlalu memperhatikan bagan tersebut. Intinya pada metode ini, dilakukan substitusi dengan substituen Cl, lalu diperhatikan efeknya, apakah besar, sedang, atau kecil. Jika efeknya besar, maka dapat dilanjutkan dengan mensubstitusi substituen lain pada posisi 4, dan seterusnya. Dengan demikian, metode ini berjalan satu per satu. Langkah kedua dilanjutkan setelah mengetahui hasil pertama yang mana dengan cara ini menjadi suatu kelemahan karena memakan banyak waktu berbeda dengan metode klaster. 

B. Metode Klaster

Seri senyawa analog yang disintesis dirancang dengan menggunakan analisis klaster. Hansch et al (1973) mengelompokkan gugusan-gugusan cincin aromatik yang nilai parameternya diketahui ke dalam kelas-kelas gugusan yang sifat-sifatnya sangat mirip. Bila seseorang ingin mensintesis satu seri terdiri dari 10 analog, pilih satu substituen dari tiap klaster maka akan diperoleh satu seri dengan variasi maksimum dalam sifat fisika-kimia dan korelasi yang rendah di antara sifat-sifat ini. Bedanya dengan metode Topliss, metode Klaster ini dapat memulai dengan mensubstitusi beragam substituen dari klaster yang berbeda-beda dalam satu waktu sehingga pengerjaannya lebih hemat waktu.

C.Metode Multidimensional Non Linier

Metode ini digunakan untuk memilih seri senyawa dengan sifat fisika kimia yang cukup tersebar. Yang harus dilakukan antara lain:

1. Kumpulkan nilai sifat fisika kimia substituen dari bank data misalnya sifat lipofilisitas, elektronik, medan induktif dan resonansi, MR, da BM.
2. Pilih satu substituen sebagai senyawa pemula yang menentukan titik permulaan skala ruang parameter multidimensional (biasanya H). Jarak dalam ruang dari senyawa pemula dengan senyawa lain dihitung dengan komputer. 
3. Senyawa kedua untuk disintesis dipilih jarak paling dekat dengan senyawa pemula.
   Dan seterusnya sampai ketiga.

Metode ini ideal, tapi praktiknya sering sulit. 

Demikian yang dapat saya sampaikan. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat. Terima kasih sudah berkunjung :D