Catatan Dasar Perancangan Obat dan Teknik Sintesis Obat #3

Pada pertemuan ketiga, kami mempelajari reaksi penting lainnya. Selanjutnya, kami memulai belajar untuk mensintesis suatu senyawa aromatik. Kenapa aromatik? Karena kebanyakan senyawa obat yang ada saat ini berupa senyawa aromatik.

Reaksi yang dipelajari antara lain:

1. Reaksi yang terjadi pada Ester Asetoasetat
2. Konjugasi adisi dari reaksi Michael
3. Robinson Annulation
4. Sistesis Amina Aromatik dan Alifatik

Selanjutnya dimulai untuk mempelajari terkait teknis sintesis, yaitu senyawa aromatik.

Reaksi yang terjadi pada Ester Asetoasetat

Melibatkan reaksi alkilasi dan hidrolisis menghasilkan suatu senyawa aseton yang tersubstitusi. Sintesis ester asetoasetat mirip dengan reaksi sintesis ester malonat, tetapi produk akhirnya dalam reaksi ini adalah keton. Pada alkilasi, ion etoksida menyebabkan deprotonasi ester asetoasetat, enolat yang dihasilkan teralkilasi oleh alkil halida atau tosilat sehingga menghasilkan ester alkilasetoasetat. Pada hidrolisisnya yang terjadi pada suasana asam menyebabkan terbentuknya asam alkilasetoasetat yang mana merupakan asam beta-keto. Gugus ketonnya pada posisi beta menyebabkan terjadinya dekarboksilasi sehingga membentuk suatu bentuk versi aseton tersubstitusi.

Konjugasi adisi dari reaksi Michael

Reaksi ini terjadi pada suatu senyawa Alfa, Beta-karbonil tidak jenuh yang memiliki suatu ikatan rangkap dua yang elektrofilik secara tidak biasa. Karbon betanya bersifat elektrofilik karena membagi muatan positifnya secara parsial ke karbon karbonil melalui resonansi. Ketika terjadi serangan pada gugus karbonil, akan terjadi protonasi pada oksigen yang menyebabkan adanya adisi 1,2. Sementara apabila serangan terjadi pada posisi beta, maka atom oksigen akan bersifat nuklofilik, dan adisi yang terjadi adalah 1,4 adisi. 

Robinson Annulation

Dengan adanya basa yang cukup, produk dari reaksi Michael dapat mengalami suatu kondensasi aldol intramolekular secara spontan, biasanya diikuti dengan dehidrasi, membentuk suatu cincin anggota enam yaitu suatu senyawa sikloheksenon terkonjugasi. 

Sintesis Amin Aromatik dan Alifatik

Berikut merupakan cara-cara mensintesis amin aromatik dan amin alifatik menggunakan reagen tertentu:

Sebelum membahas sintesis senyawa aromatik, kembali dibahas materi sebelumnya yaitu terkait dengan halogenasi pada senyawa karbonil. Pada contoh di bawah ini, dapat terjadi disubstitusi karena ketika terbentuk senyawa alfa halogen keton, maka reaktivitas senyawanya menjadi lebih tinggi dibandingkan dengan yang belum tersubstitusi, sehingga atom halogen berikutnya lebih cenderung menyerang senyawa yang sudah tersubstitusi hingga akhirnya dihasilkanlah senyawa yang terdisubstitusi oleh halogen. Terkait dengan mekanisme reaksinya dapat dilihat pada catatan sebelumnya di bagian reaksi halogenasi menggunakan katalis asam.

Setelah menyelesaikan mempelajari kembali reaksi-reaksi yang dapat terjadi pada suatu senyawa. Dilanjutkan dengan materi utama yaitu bagaimana caranya mensintesis senyawa aromatik. Kembali diingatkan bahwa kebanyakan senyawa obat adalah senyawa aromatik sehingga cenderung untuk mempelajari bagaimana caranya mensintesis senyawa aromatik. Masalah yang paling sering dihadapi adalah mengenai substitusi senyawa aromatik yang dilakukan supaya menghasilkan posisi yang dikehendaki dan berusaha menghindari adanya campuran hasil reaksi. Oleh karena itu diperlukan adanya suatu strategi. Berikut adalah contoh sintesis sakarin dengan diawali melalui diskoneksi, diupayakan bagaimana agar reagen yang dihasilkan ketika direaksikan kembali menghasilkan gugusan-gususan pada posisi yang dikehendaki.

Untuk menghasilkan gugus amida, akan lebih cepat menggunakan senyawa sulfonilklorida daripada dengan sulfonat. Mereaksikan sulfonat dengan amida akan sulit, sehingga yang disubstitusi adalah Cl- bukan OH-.

Dalam reaksi ini, diketahui bahwa bentuk orto dan para-nya memiliki wujud yang berbeda. Wujud senyawa ortonya berupa cair karena memiliki titik leleh yang rendah sementara wujud senyawa paranya berupa padatan karena memiliki titik leleh yang tinggi. Dengan demikian, pemisahan kedua senyawa yang dihasilkan dapat lebih mudah dilakukan menggunakan kertas saring. Perlu diketahui juga dalam reaksi ini seringkali dihasilkan hasil reaksi samping sehingga di pasaran harga reagennya murah. 

Sintesis obat umumnya memerlukan beberapa tahap reaksi kimia. Urutan pereaksian merupakan salah satu cara mengatasi pembentukkan senyawa isomer posisi(orto, para, atau meta) yang tidak dikehendaki. Berikut terdapat 9 petunjuk penentuan urutan reaksi pada sintesis senyawa aromatik, tetapi dalam pertemuan kali ini hanya dibahas petunjuk 1-3, sisanya dibahas pada pertemuan minggu depannya. 

Petunjuk 1:

Carilah pada senyawa target, gugusan yang dapat langsung menempati posisi yang benar. 

Jika jalur a dipilih, maka posisi gugus isopropil menempati posisi meta yang tidak dikehendaki. Sementara jika jalur b yang dipilih, maka posisi gugus aseto akan menempati posisi yang benar (o, p). Posisi para lebih disukai karena posisi orto terhalangi oleh efek sterik dari isopropil. Dalam hal ini, akan sulit apabila jumlah senyawa orto dan para-nya sama banyak, sehingga perlu suatu teknik atau strategi khusus untuk memisahkannya. Sintesis yang memberikan posisi yang benar adalah sebagai berikut:

Petunjuk 2:

Jika pada diskoneksi ada beberapa gugusan yang harus dipilih, maka pilihlah gugusan yang paling bersifat penarik elektron, karena gugusan ini menyebabkan deaktivasi, sehingga sintesis gugusan tersebut akan dilakukan belakangan.

Petunjuk 3:

Bila IGF digunakan dalam sintesis, ini dapat merubah efek pengarahan substitusi gugusan, oleh karena itu gugus yang lain disubstitusikan sebelum atau sesudah IGF.

Berdasarkan gambar, apabila gugus metil diinterkonversi menjadi karboksilat yang tadinya merupakan pengarah orto para, maka akan menjadi pengarah meta, begitu pula sebaliknya.

Pada reaksi sintesis tersebut, proses klorinasi dilakukan pada tabung tertutup dengan skema seperti gambar di bawah ini, sehingga yang tadinya gas klorin menguap dari tabung pertama bersama air, pada tabung berikutnya hanya gas klorin saja yang menguap dan bereaksi dengan senyawa pemula karena gas H2Onya terserap dalam larutan asam.

Demikian yang dapat saya sampaikan. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat. Terima kasih sudah berkunjung ^^