Catatan Farmakokimia #1

Tepat sekali sekitar pukul 08:00 pagi ini, saya mendapatkan mata kuliah farmakokimia yang pertama kali. Dosen pertamanya adalah Pak Hayun, hingga setelah UTS akan diganti dengan Pak Arry. Setelah mendapat penjelasan cukup panjang tentang apa saja yang dipelajari di mata kuliah ini, saya cukup tertarik karena berhubungan dengan drug modelling, menggunakan aplikasi di komputer. Yang menyenangkan adalah dalam mata kuliah ini akan menjadi tidak membosankan karena ada waktunya kita menggunakan komputer, dan saya senang dengan hal-hal yang berkaitan dengan aplikasi di komputer.

Materi yang akan dipelajari antara lain:

1. Pendahuluan
2. Senyawa penuntun (lead compound)
3. Modifikasi molekul terstruktur
4. LIPINSKI'S RULE of FIVE
5. Parameter Fisika-Kimia
6. CBDD (Computer Based Drug Design)
7. QSAR
8. QSAR Hansch
9. QSAR Free Wilson

Mata kuliah ini memiliki fokus dalam mempelajari seputar drug discovery and development atau penemuan dan pengembangan obat. Jadi, akan dibahas tahapan-tahapannya. 

Dimulai dari menemukan senyawa penuntun. Di Indonesia, obat tradisional dijadikan sebagai senyawa penuntun, proses menemukannya dimulai dari ekstraksi hingga ditemukan senyawa yang memiliki aktivitas biologis. Senyawa penuntun yang terkenal adalah kurkumin. Senyawa ini memiliki aktivitas biologis yang bervariasi, mulai dari antibakteri, antivirus, antikanker, hingga antiinflamasi. 

Prinsip penemuan obat adalah menemukan adanya aktivitas biologis dari suatu senyawa, namun apabila aktivitasnya terlalu banyak atau berinteraksi terlalu banyak dengan reseptor, dapat menjadi tidak bagus karena dapat memungkinkan munculnya efek yang tidak diinginkan. Oleh karena itu, dalam hal ini diperlukan adanya modifikasi molekul yang mana hasil dari modifikasi diharapkan menghasilkan senyawa yang memiliki tingkat keamanan tinggi dan aktivitas yang rendah. Modifikasi juga dilakukan agar dapat diterima oleh semua orang, misalnya tidak hanya dapat diberikan secara injeksi tapi juga melalui rute pemberian obat lainnya. 

Salah satu prosedur modifikasi molekul adalah LIPINSKI's RULE of FIVE yang dalam pertemuan pertama ini belum dijelaskan. Setelah mendapatkan senyawa modifikasi, berikutnya adalah melakukan optimasi. Dengan dilakukannya optimasi diharapkan diperolehnya suatu senyawa yang paling aktif.

Parameter fisika-kimia juga dipelajari, terkait bagaimana hal tersebut mempengaruhi obat sudah dipelajari, namun yang dipelajari di farmakokimia adalah bagaimana menentukan sifat tersebut, misalnya bagaimana menentukan lipofilisitasnya.

Selanjutnya, dalam mata kuliah ini, akan diajari bagaimana caranya mencoba mendesain obat menggunakan bantan komputer (Computer Based Drug Design). Menggunakan aplikasi tersebut, dapat dipelajari aktivitas suatu senyawa apabila ditambatkan ke sisi target.

Kemudian, dipelajari mengenai QSAR, hal ini dipelajari karen di awal telah dilakukan sintesis analog maka selanjutnya perlu untuk melakukan analisis hubungan struktur aktivitasnya, sehingga bisa diketahui apakah aktivitasnya bagus atau tidak. Sampai di sini sesungguhnya belum bisa dikatakan sebagai obat, karena perlu rangkaian uji lanjutan hingga dapat dijadikan sebagai obat, seperti uji toksisitas pada hewan.

Metode analisis hubungan struktur aktivitas dapat dilakukan dengan beberapa cara misalnya QSAR Hansch atau QSAR Free Wilson yang akan dibahas pada pertemuan yang lain.

Di Indonesia, penemuan dan pengembangan obat lebih banyak dilakukan hingga sampai ditemukan adanya senyawa yang dapat memberikan aktivitas biologis, belum sampai penemuan obat baru karena memerlukan waktu yang cukup panjang. Misalnya saja Lembaga penelitian di Indonesia, LIPI, menemukan senyawa yang memiliki aktivitas sebagai penurun kolesterol, sehingga kemudian segera dipatenkan penemuannya tersebut.

Yang saya jelaskan di atas hanya penjelasan secara ringkasnya saja apa yang akan dipelajari selama mendapatkan mata kuliah ini. Pada pertemuan ini, lebih mendalami soal pendahuluan farmakokimia. 

Farmakokimia berasal dari bahasa Belanda 'Pharmacochemie', yaitu bidang ilmu yang mempelajari pengembangan obat-obat baru secara rasional. Selain obat, sesungguhnya zat pengawet atau zat perwarna baru juga dapat dipelajari, meskipun demikian lebih menekankan pada obat-obatan.

Untuk mencapai tujuan tersebut ahli kimia medisinal melakukan drug design dengan bantuan komputer agar dapat meyakini dari hipotesisnya bahwa senyawa tersebut memiliki aktivitas. Selanjutnya, jika sudah diyakini, maka dapat dilakukan sintesis senyawa modifikasi yang dirancang tersebut. Terkait dengan perancangan sintesis senyawa tersebut, tidak dibahas di mata kuliah ini, melainkan dibahas di mata kuliah Dasar Perancangan dan Sintesis Obat.

Dalam melakukan drug design diperlukan adanya penemuan struktur target dan reseptornya agar dapat diketahui kemungkinan interaksi yang dapat terjadi dengannya. Dalam hal ini, sudah banyak penelitian yang menemukan struktur enzim, sementara terkait reseptor belum semua ditemukan, sehingga hal ini menyebabkan adanya keterbatasan dalam drug design, jika tidak diketahui struktur reseptornya maka bagaimana bisa mengetahui kemungkinan interaksi dengan senyawa yang dirancang tersebut. 

Berikut merupakan langkah dalam drug discovery and development:

1. Memilih penyakit yang ingin diteliti obatnya.
2. Memilih target obat, misalnya penyakit yang dipilih adalah penyakit infeksi, maka target obatnya bisa saja bakteri, dan di dalam bakteri, targetnya masih beragam, misalnya menghambat sintesis dinding sel, protein, RNA, atau yang lainnya.
3. Melakukan pengujian/bioassay.
4. Menemukan senyawa penuntun (lead compound). Senyawa ini merupakan senyawa yang memiliki aktivitas terhadap target tetapi belum cukup digunakan sebagai obat tersebut. Jika belum tahu senyawanya yang mana, maka harus ditemukan. Untuk menemukannya maka diperlukan studi literatur. Misalnya dalam studi literatur terdapat penelitian yang berkaitan dan mencantumkan senyawa penuntunnya, maka dapat digunakan senyawa penuntun yang sama atau dimodifikasi. Pada pertemuan berikutnya akan dibahas lebih lanjut bagaimana caranya menemukan senyawa penuntun ini. 
5. Mengidentifikasi hubungan struktur aktivitas.
6. Melakukan operasi QSAR
7. Mengidentifikasi pharmacopore. Pharmacopore merupakan karakteristik yang bertanggung jawab secara langsung terhadap aktivitas. Dulu ketika belum ada aplikasi berbasis komputer, peneliti melakukan serangkaian uji dengan menghilangkan gugus fungsi satu per satu, apabila terdapat suatu gugus fungsi yang dihilangkan kemudian hilang juga aktivitasnya, maka bisa diketahui bahwa gugus fungsi tersebut yang menyebabkan adanya aktivitas tersebut. Dengan adanya aplikasi berbasis komputer saat ini, pengujian menjadi lebih mudah dan cukup akurat. Salah satu contoh gugus pharmacopore adalah Karbonamid,gugus tersebut memiliki aktivitas sebagai penekan sistem saraf pusat, oleh karena itu dapat ditemukan dalam struktur senyawa yang memiliki aktivitas tersebut seperti uretan, hindantoin, benzodiazepin, dan barbiturat.Gugus tersebut memiliki lipofilisitas yang tinggi sehingga dapat menembus sawar darah otak.
   
8. Optimasi, dilakukan setelah ditemukan gugus pharmacopore. Optimasi dilakukan untuk memperbaiki interaksi dengan target. 
9. Menguji toksisitas dan efikasi pada hewan.
10. Menentukan farmakodinamik dan farmakokinetik obat. 
11. Mematenkan temuan obat. Hal ini harus dilakukan segera agar tidak tersalip oleh peneliti yang lain.
12. Melanjutkan studi metabolisme obat.
13. Melanjutkan studi toksisitas.
14. Melakukan desain manufacturing process.
15. Uji klinis.
16. Pemasaran obat.

Tingkat keberhasilan penemuan obat baru hingga dapat dipasarkan tidak begitu besar, karena biasanya disebabkan akibat hambatan misalnya ditemukan efikasinya kurang atau adanya masalah toksisitas, dan lain sebagainya. 

Berikut merupakan contoh modifikasi senyawa:

Senyawa di atas merupakan kurkumin. Senyawa tersebut memiliki sifat absorpsi yang baik. Meskipun demikian, adanya gugus hidroksil ternyata menyebabkan mudahnya senyawa tersebut tereliminasi akibat termetabolisme di hati melalui biotransformasi fase II. Hal ini menyebabkan bioavailabilitasnya menjadi rendah. Oleh karena itu, untuk meningkatkan stabilitasnya, dapat dilakukan substitusi pada gugus hidroksil tersebut--yang pada gambar ditunjukkan oleh lingkaran berwarna merah--dengan senyawa ester, eter, atau yang lainnya. 

Penelitian yang lain ternyata menunjukkan bahwa penyebab rendahnya stabilitas obat tersebut adalah karena adanya metil yang aktif yang ditunjukkan oleh lingkaran berwarna hijau, metil tersebut bersifat nukleofilik akibat diapit oleh dua karbon yang sangat aktif sehingga menyebabkan metil menjadi sangat aktif terutama jika berinteraksi dengan air, akibatnya senyawa tersebut menjadi mudah terhidrolisis dan menjadi tidak stabil. Adanya substitusi pada atom tersebut, akan memperbaiki aktivitasnya. 

Sekian yang dipelajari di pertemuan pertama. Sekian juga yang dapat saya sampaikan. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga dapat bermanfaat. Terima kasih sudah berkunjung :D