Catatan Dasar Perancangan Obat dan Teknik Sintesis Obat #2

Pada pertemuan kedua ini, sedikit dibahas kembali mengenai reaksi nukleofilik-elektrofilik, terkait dengan reaksi Friedel Craft yang menambahkan rantai alkil atau heterealkil terhadap alkil atau fenil, juga terkait dengan reaksi nitrasi dan Grignard. Selain itu, macam-macam reaksi lainnya juga dapat terjadi seperti klorinasi, brominasi, sulfonasi, klorosulfonasi, dan diazocoupling. Ringkasan reaksinya terdapat pada tabel di bawah ini:

Inti dari pertemuan kedua ini adalah mengulang kembali reaksi-reaksi yang dapat terjadi pada senyawa kimia, agar ketika masuk ke dalam pelajaran sintesis obatnya menjadi lebih mengerti. Reaksi-reaksi kimia yang diajari antara lain mengenai:

1. Reaksi senyawa aromatik yang dibuat dari perpindahan nukleofilik dari garam diazonium.
2. Reaksi pada senyawa karbonil, yaitu substitusi karbon alfa baik dengan mekanisme halogenasi menggunakan katalis asam, kondensasi dengan aldehid atau keton, kondensasi dengan ester, dan tautomerisasi dengan katalis basa atau asam.
3. Reaksi pembentukkan enamin yang mana dalam hal ini terkait dengan adanya reaksi alkilasi dan asilasi enamin. 
4. Reaksi terkait dengan senyawa aldol seperti reaksi kondensasi aldol dengan menggunakan katalis basa, reaksi dehidrasi produk aldol, reaksi siklik aldol, reaksi kondenasasi Claisen.
5. Reaksi sintesis ester malonat.

Sesungguhnya masih banyak macam reaksinya, hanya saja hanya 5 poin yang dapat dipelajari pada pertemuan kedua tersebut. Reaksi lainnya akan dilanjutkan pada pertemuan berikutnya.

Reaksi senyawa aromatik yang dibuat dengan perpindahan nukleofilik dari garam diazonium. Berikut adalah ringkasan reaksinya:

Yang perlu diperhatikan dalam reaksi ini adalah suhunya. Jelas bahwa reaksi ini melibatkan reaksi pembentukkan garam diazonium. Reaksi ini dilakukan pada suhu di bawah 5 derajat selsius, layaknya reaksi pada nitrimetri, bedanya, suhu juga dijaga di bagian atas, jadi atas bawah harus dingin, tidak hanya yang bagian bawah saja. Perlu juga untuk memperhatikan pelarutnya, jangan sampai ada yang mengkristal.  Harus diperhatikan seluruh garam diazonium telah terbentuk, jika semua sudah habis bereaksi, maka dapat berlanjut ke reaksi untuk memasukkan nukleofilik ke dalam senyawa aril tersebut. Reaksi tersebut memerlukan suhu 60 derajat selsius, jadi perlu untuk dilakukan pemanasan. Sangat penting untuk memastikan dulu seluruh zat telah habis bereaksi membentuk garam diazonium. Jika belum semua lalu langsung berlanjut ke reaksi berikutnya yang membutuhkan pemanasan, maka akan terjadi pembentukkan fenol, sehingga reaksinya menjadi gagal. 

Reaksi pada senyawa karbonil dengan substitusi karbon alfa: halogenasi menggunakan katalis asam.

Jadi, terjadi reaksi substitusi dari elektrofil pada karbon alfa. Secara umum reaksi substitusi pada karbon alfa terjadi melalui pembentukkan ion enolat intermediat. Berikut adalah mekanisme reaksi pembentukkan ion enolat intermediat:

Ketika sudah terbentuk ion enolat intermediat, maka dapat disubstitusi dengan halogen. Pada contoh di bawah ini, terjadi reaksi substitusi Br terhadap karbon alfa. Pada reaksi pertama yang menggunakan Br2 dan asam (CH3COOH), reaksi yang terjadi dapat menghasilkan substitusi 1 atom Br atau 2 atom Br sehingga reaksi menjadi tidak efektif. Reaksi halogenasi ini dapat menggantikan satu atau lebih hidrogen alfa tergantung dari berapa banyak halogen yang digunakan. Apabila menginginkan hanya untuk menghasilkan substitusi 1 atom Br, maka dapat digunakan NBS tanpa suatu katalis (dapat dilihat pada gambar) dan tanpa pelarut, sehingga hasilnya menjadi lebih efektif. 

Di bawah ini adalah mekanisme yang lebih lengkap yang mana melibatkan adanya reaksi pembentukkan ion fenolat.

Reaksi pada senyawa karbonil dengan substitusi karbon alfa: kondensasi aldehid atau keton.

Prinsip reaksinya masih sama, yaitu substitusi suatu gugus ke dalam karbon alfa yang untuk reaksi ini, yang disubstitusi adalah gugus aldehid atau keton. Protonasi dari alkoksida akan menghasilkan senywa alfa, beta-hydroxy carbonyl. Reaksi dehidrasi lebih lanjut dapat menghasilkan alfa, beta-unsaturated carbonyl. Mekanisme reaksinya adalah seperti gambar di bawah ini:

Reaksi pada senyawa karbonil dengan substitusi karbon alfa: kondensasi ester.

Pada reaksi ini, enolat yang ditambahkan ester akan membentuk tetrahedral intermediat. Eliminasi dari senyawa leaving group (alkoksida) memberikan produk substitusi berupa alfa, beta-carbonyl, selanjutnya bisa didapatkan alfa, beta-diketon. Mekanisme reaksinya adalah sebagai berikut:

Reaksi pada senyawa karbonil dengan substitusi karbon alfa: tautomerisasi dengan katalis basa.

Tautomerisasi adalah reaksi yang terjadi antara senyawa-senyawa organik yang yang menghasilkan antarubahan. Seperti yang umumnya dijumpai, reaksi ini dihasilkan oleh perpindahan atom hidrogen atau proton yang diikuti dengan pergantian ikatan tunggal dengan ikatan ganda di sebelahnya. Berikut adalah reaksi senyawa keton yang mengalami tautomerisasi menjadi suatu senyawa enol:

Reaksi pada senyawa karbonil dengan substitusi karbon alfa: tautomerisasi dengan katalis asam.

Reaksi pembentukkan enamin.
Keton atau aldehid dapat bereaksi dengan amin sekunder membentuk enamin. Enamin ini memiliki karbon alfa yang nukleofilik yang mana dapat digunakan untuk menyerang elektrofil.

Berikut adalah mekanisme reaksi pembentukkan enamin:

Reaksi alkilasi enamin.

Enamin menggantikan posisi halida dari alkil halida yang reaktif, menghasilkan suatu garam inimium teralkilasi. Garam tersebut dapat dihidrolisis menjadi keton di bawah kondisi asam. Berikut adalah contoh reaksinya:

Reaksi asilasi enamin.

Enamin dapat menyerang asil halida, membentuk garam asil iminium. Hidrolisis dari garam iminium menghasilkan beta diketon.

Reaksi kondensasi aldol.

Di bawah kondisi basa, kondensasi aldol melibatkan penambahan nukleofilik dari ion enolat ke gugus karbonil yang lain. Ketika reaksinya terjadi pada temperatur rendah, beta-hidroksi karbonil dapat diisolasi. Pemanasan akan mendehidrasi produk aldol menjadi senyawa alfa-beta karbonil yang tidak jenuh. Berikut adalah mekanisme reaksinya:

Reaksi siklik aldol.

Dalam hal ini, dapat terjadi suatu reaksi intramolekuler pada aldol diketon yang mana biasa digunakan untuk membuat lima atau enam anggota cincin karbon. Cincin yang terbentuk dapat lebih kecil atau lebih besar dari lima atau enam anggota tetapi tidak disukai karena adanya hambatan sterik atau entropi. Jadi, pada dasarnya semua macam cincin dapat terbentuk, tetapi tetap dipertimbangkan mana yang paling mungkin. Dalam reaksi ini, karbon alfa bersifat nukleofilik, tetapi yang paling kuat adalah hidrogen alfa yang posisinya lebih bebas tanpa gangguan efek sterik. Berikut adalah contoh mekanisme reaksinya:

Reaksi kondensasi Claisen.

Hasil dari reaksi ini didapatkan ketika molekul ester mengalami substitusi nukleofilik dari asil oleh sebuah enolat. Berikut adalah contoh mekanisme reaksinya:

Reaksi silang kondensasi Claisen dengan Keton dan Ester.

Reaksi ini yang terjadi antara keton dan ester juga mungkin terjadi. Keton lebih asam dibandingkan dengan ester, dan komponen dari keton lebih mungkin terdeprotonasi dan menjadi komponen enolat pada saat kondensasi. Hidrogen pada karbon alfa di eolat lebih mudah dilepas dari pada di ester, jadi yang bertindak menjadi nukleofil adalah keton yang mana akan menjadi enolat.

Reaksi sintesis ester malonat.

Sistesis ester malonat membuat suatu turunan asam asetat tersubstitusi. Ester malonat adalah suatu karbon yang teralkilasi atau terasilasi yang mana karbon alfa dari gugus karbonil dan turunan yang dihasilkan dihidrolisis dan didekarboksilasi. Berikut adalah contoh mekanisme reaksinya:

Demikian yang dapat saya sampaikan. Mohon maaf apabila terdapat kesalahan. Semoga bermanfaat. Terima kasih sudah berkunjung :D